El papel del gen puede informar el tratamiento de las enfermedades neuropsiquiátricas

Nuevos hallazgos de investigación publicados en eNeuro indican que un gen asociado con muchas enfermedades neuropsiquiátricas importantes juega un papel clave en la supervivencia de las neuronas jóvenes del hipocampo, lo que puede tener implicaciones para futuros enfoques de tratamiento.1

En un estudio anterior, un gen llamado CACNA1C fue uno de los dos genes asociados con un mayor riesgo de depresión mayor, esquizofrenia, trastorno bipolar, autismo y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), aunque los mecanismos subyacentes no han sido claros.2 Cuando el gen se inactiva en el cerebro anterior, los ratones muestran un comportamiento similar a la ansiedad significativamente elevado. Es importante destacar que la ansiedad es una característica importante de las 5 enfermedades en las que está implicado el gen.

«CACNA1C codifica el canal de calcio tipo L dependiente de voltaje (LTCC) Cav1.2, que permite la entrada celular de calcio después de cambios transitorios en el potencial de membrana ”, escribieron los autores del estudio actual, que representan a varias universidades estadounidenses, incluida la Universidad de Cornell en Nueva York y la Universidad de Iowa, así como la Universidad Técnica de Munich en Alemania. «En última instancia, esto activa las vías posteriores de la transcripción genética», incluida la molécula proneurogénica, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), dijeron. Se sabe que Cav1.2 es importante para la plasticidad sináptica involucrada en la enfermedad neuropsiquiátrica, la adicción a las drogas y los procesos relacionados con la recompensa, el miedo y la cognición. A diferencia de Cav1.3, que es el otro LTCC específico del cerebro, Cav1.2 también media un comportamiento similar a la ansiedad en ratones.

Según los autores del nuevo estudio, los hallazgos anteriores indican que Cav1.3 modula “tanto la proliferación de células precursoras neurales (NPC) posnatales como la supervivencia de neuronas hipocampales jóvenes en el hipocampo, de modo que la eliminación de Cav1.3 da como resultado un tamaño reducido de la circunvolución dentada «, aunque» no se ha determinado previamente si Cav1.2 desempeña un papel único o complementario en la neurogénesis del hipocampo mediada por LTCC «. Los investigadores exploraron esto más a fondo porque la neurogénesis postnatal del hipocampo juega un papel en las 5 afecciones neuropsiquiátricas que anteriormente estaban relacionadas con variaciones en CACNA1C. Investigaron el grado de «neurogénesis del hipocampo y otros parámetros neurofisiológicos después de la manipulación espacial y temporal de Cav1.2 expresión ”, explicaron.

Según los resultados, la deleción genética condicional del Cav1.2 en el prosencéfalo causa déficits en la neurogénesis posnatal del hipocampo debido al aumento de la muerte de las neuronas jóvenes del hipocampo y da como resultado una disminución de la expresión de BDNF. No se observaron cambios en la proliferación de NPC, el tamaño del hipocampo o el grosor de la circunvolución dentada, lo que indica funciones diferenciales de Cav1.2 y Cav1.3 en la regulación de la supervivencia de las neuronas jóvenes del hipocampo.

Además, los investigadores no observaron diferencias en los niveles de corticosterona basales o inducidos por estrés entre ratones de tipo salvaje y knockout. Esto indica que la disminución de la neurogénesis no es el resultado de diferencias dependientes del genotipo en la corticosterona, que, a niveles altos, se sabe que reduce la neurogénesis del hipocampo.

La neurogénesis postnatal del hipocampo se restableció cuando los ratones fueron tratados con un compuesto neuroprotector llamado P7C3-A20. Sin embargo, el déficit de BDNF no se vio afectado, lo que podría indicar que «los compuestos P7C3 ofrecen una ruta terapéutica alternativa para restaurar la neurogénesis de una manera que evita la señalización deficiente de BDNF a través de un mecanismo independiente», declararon los autores. Estos hallazgos con respecto al «papel de Cav1.2 en las neuronas jóvenes del hipocampo, la supervivencia puede proporcionar nuevos enfoques para comprender y tratar la enfermedad neuropsiquiátrica asociada con las aberraciones en CACNA1C «, y los medicamentos derivados de la clase P7C3 de compuestos neuroprotectores podrían ofrecer nuevas opciones de tratamiento, concluyeron.

Referencias

1. Lee AS, De Jesús-Cortés H, Kabir ZD, et al. El gen asociado a la enfermedad neuropsiquiátrica cacna1c media la supervivencia de las neuronas del hipocampo joven. eNeuro. 2016; 3 (2).

2. Grupo de trastornos cruzados del Consorcio de Genómica Psiquiátrica. Relación genética entre cinco trastornos psiquiátricos estimados a partir de SNP de todo el genoma. Nat Genet. 2013; 45 (9): 984-94.


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