Papel funcional de las neuronas nacidas en adultos en la vulnerabilidad al estrés y la resistencia

El trastorno de estrés postraumático (TEPT) es único entre las enfermedades neuropsiquiátricas relacionadas con el estrés, ya que la exposición a un evento traumático es un elemento esencial del diagnóstico. El trastorno de estrés postraumático puede aparecer después de un evento que pone en peligro la vida (guerra, desastre natural, victimización por delitos, etc.) y se caracteriza por 4 grupos de síntomas: recuerdo intrusivo de recuerdos traumáticos, hiperactivación, conducta de evitación y alteraciones negativas en la cognición y el estado de ánimo. Otros síntomas de TEPT incluyen ansiedad generalizada y patrones de sueño aberrantes.1

El diagnóstico de TEPT ha retenido la mayoría de los síntomas, incluidos los recuerdos recurrentes, involuntarios e intrusivos, y la evitación de pensamientos, sentimientos o recordatorios externos relacionados con el trauma. Sin embargo, algunos de los cambios relativamente recientes incluyen el desplazamiento del TEPT de un trastorno de ansiedad a un trastorno relacionado con el trauma o el estrés. Además, el DSM-5 agregó un nuevo grupo de síntomas que representan trastornos cognitivos y del estado de ánimo, y presta más atención a los síntomas de comportamiento que acompañan al TEPT.1

Los estudios genéticos humanos revelan una heredabilidad del TEPT de aproximadamente el 30%.2 La prevalencia del trastorno de estrés postraumático entre las mujeres es aproximadamente el doble que la de los hombres, sin embargo, los estudios que utilizan modelos animales no humanos son limitados. Por lo tanto, se justifica el examen de los supuestos mecanismos neuroendocrinológicos específicos del sexo subyacentes al TEPT y otros trastornos relacionados con el trauma y el estrés.3

Los trastornos neuropsiquiátricos como el TEPT son causados ​​por una combinación de factores genéticos y ambientales complejos. Los estudios de asociación de todo el genoma y los análisis epidemiológicos no pueden detectar mecanismos neurobiológicos causales que subyacen en el desarrollo del TEPT. En consecuencia, los modelos animales no humanos son esenciales para abordar la base fisiológica de la enfermedad psiquiátrica.2-4 Vale la pena señalar que el condicionamiento por miedo se usa ampliamente en modelos de roedores de TEPT como un estresante ambiental debido a su validez predictiva, etiológica y etológica.4 4

Dinámica de la neurogénesis del hipocampo adulto en Enfermedad neuropsiquiátrica relacionada con el estrés

Los investigadores han comenzado a iluminar el neurocircuito que subyace al procesamiento y la regulación del miedo, y están identificando posibles marcadores genéticos, neuronales, conductuales y ambientales del TEPT.4,5

Con base en datos de investigaciones preclínicas y clínicas, la «hipótesis neurogénica» se originó como un esfuerzo por explicar la naturaleza y ayudar a combatir las enfermedades psiquiátricas relacionadas con el estrés, como el trastorno depresivo mayor (MDD) y el TEPT.6 6 En los humanos, la depresión y la ansiedad a menudo son comórbidas y, por lo tanto, la hipótesis de la neurogénesis podría aplicarse tanto a los trastornos afectivos como a los de ansiedad.7 7

Una de las regiones neurogénicas conocidas en el cerebro adulto es la zona subgranular del giro dentado en el hipocampo, y las células granulares nacidas en adultos que se integran funcionalmente en el circuito de giro dentado impactan el procesamiento cognitivo y afectivo. El hipocampo ventral regula el procesamiento emocional, mientras que el hipocampo dorsal participa en el aprendizaje y el procesamiento de la memoria.8 Por lo tanto, la neurogénesis del hipocampo ventral y dorsal también puede afectar de manera diferencial el estado de ánimo o la cognición, respectivamente.9

Se demostró que la ablación de la neurogénesis del hipocampo afecta negativamente los procesos de aprendizaje y memoria que dependen del funcionamiento adecuado de la formación del hipocampo, incluido el condicionamiento contextual del miedo, la memoria espacial a largo plazo y la memoria de trabajo. Además, la supresión condicional de la neurogénesis del hipocampo adulto da como resultado una respuesta exagerada del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA) después de la exposición a una situación estresante.10

Se sabe que la neurogénesis del hipocampo adulto se requiere para algunos de los efectos conductuales de los antidepresivos,11 y también que ciertas categorías de antidepresivos aumentan la neurogénesis selectivamente en la circunvolución dentada ventral.12 Vale la pena señalar que los tratamientos que promueven la neurogénesis pueden mejorar la resistencia general al estrés.13

La investigación indica que la proliferación de precursores de células granulares y la producción de nuevas células granulares dependen de los niveles de glucocorticoides circulantes y, en consecuencia, se ven alterados por la exposición al estrés.14 Más específicamente, los glucocorticoides regulan negativamente la neurogénesis,15,16 y los niveles basales de glucocorticoides están inversamente correlacionados con la tasa de proliferación celular en el giro dentado.17 Además, la exposición al estrés ambiental disminuye significativamente la proliferación de precursores de células granulares en la circunvolución dentada.18 años

Se ha propuesto que la importancia de la neurogénesis puede revelarse en condiciones de estrés ambiental,7 7 y que la inhibición de la neurogénesis inducida por el estrés puede contribuir a la aparición o exacerbar trastornos relacionados con el estrés como el TEPT.19 En modelos preclínicos de TEPT, se informó una disminución de la proliferación y supervivencia de las células del hipocampo después de la exposición al estrés.6 6 En un estudio, la recuperación del comportamiento después de una experiencia traumática se correlacionó con una mayor proliferación de células del hipocampo en ratones20, mientras que el tratamiento con ziprasidona (medicamento antipsicótico atípico) mejoró los comportamientos similares a la ansiedad y promovió la neurogénesis en ratas.21 En otro estudio, después de la exposición a choques ineludibles, las ratas exhibieron un comportamiento de evitación, que es un síntoma clínicamente relevante de TEPT,1 junto con reducciones en la tasa de proliferación y supervivencia de las células recién generadas en el hipocampo.22

Promoción de la neurogénesis del hipocampo para reducir la generalización excesiva de la memoria del miedo

Una generalización excesiva de las respuestas de miedo a los estímulos emocionales es común en los trastornos de ansiedad, así como en los trastornos relacionados con el estrés, como el TEPT. Se presume que los déficits en la separación de patrones, la incapacidad de transformar experiencias relacionadas en entradas distintas (es decir, recuerdos), pueden ser un mecanismo subyacente.23 Los estudios realizados tanto en humanos como en roedores indican que el proceso de separación de patrones ocurre en la circunvolución dentada. Más específicamente, el giro dentado dorsal admite la separación de patrones espaciales y contextuales, mientras que el giro dentado ventral admite la separación de patrones de olor.24

Es importante tener en cuenta que un aumento en la neurogénesis del hipocampo adulto es suficiente para facilitar la separación del patrón,25 mientras que la ablación de la neurogénesis conduce a un déficit significativo en tareas diseñadas para evaluar la separación de patrones.26

El enriquecimiento ambiental, el ejercicio físico, la estimulación cognitiva (p. Ej., El aprendizaje) y los antidepresivos estimulan la neurogénesis y promueven la separación de patrones. Por el contrario, el estrés, el envejecimiento y la depravación sensorial disminuyen la neurogénesis, deterioran la separación del patrón y favorecen la finalización del patrón que resulta en una generalización excesiva.27

En conjunto, la evidencia indica que la exposición al estrés traumático causa déficits en la separación de patrones, que es un cálculo dependiente de la neurogénesis. Aunque los mecanismos exactos siguen siendo esquivos,23 Es cada vez más evidente que la facilitación de la neurogénesis para mejorar la separación de patrones y, por lo tanto, restringir la sobregeneralización, puede resultar beneficiosa en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, incluidos los trastornos afectivos, de ansiedad y relacionados con el estrés.28

Además de la investigación clínica con humanos, los modelos genéticos brindan información sobre los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la vulnerabilidad al estrés (y la resistencia), y una mayor comprensión de la neurobiología básica del TEPT posiblemente facilitará el desarrollo de nuevos enfoques conductuales o farmacéuticos y metodologías para el tratamiento de enfermedad psiquiátrica relacionada con el estrés.

Referencias

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