Transmisión intergeneracional de la vulnerabilidad al estrés y la resistencia después del trauma

Las condiciones ambientales modifican la expresión de genes sin cambiar la secuencia de ADN. Estas llamadas modificaciones epigenéticas, al igual que una secuencia discreta de nucleótidos de ADN, se pueden transmitir de generación en generación. En otras palabras, el ambiente tiene influencia sobre los cambios heredables en el fenotipo.1 Se sabe que la herencia epigenética desempeña un papel en los efectos de la nutrición y la desnutrición en el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes y adiposidad neonatal a través de las generaciones.2,3 Un concepto similar también puede explicar la mayor prevalencia de enfermedades neuropsiquiátricas de por vida, incluido el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y los trastornos del estado de ánimo y ansiedad, en la descendencia de los sobrevivientes del Holocausto, así como en la descendencia de los padres y abuelos que fueron diagnosticados con trastorno depresivo mayor. (MDD) en comparación con el de una población de control.4,5

Las alteraciones epigenéticas que ocurren como consecuencia de la exposición al estrés traumático y que luego se transmiten de generación en generación para influir en el desarrollo de síntomas neuropsiquiátricos en la descendencia se han documentado en roedores pero no en humanos. En 2015, un equipo de investigadores dirigido por Rachel Yehuda, PhD, profesora de psiquiatría y neurociencia, y directora de la División de Estudios de Estrés Traumático en la Escuela de Medicina Mount Sinai en Nueva York, proporcionó evidencia directa de que el trauma parental en humanos está asociado con modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN, que se observan tanto en los sobrevivientes del Holocausto como en sus hijos adultos.6 6 (La metilación del ADN se refiere a la adición de un grupo metilo al ADN y se asocia principalmente con la represión de la expresión génica).

El sistema neuroendocrino, mediante la activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y la posterior liberación de glucocorticoides desde la corteza suprarrenal, es crucial para regular la respuesta fisiológica al estrés en los mamíferos. La desregulación del eje HPA, que puede asociarse con la producción anormal de cortisol o la sensibilidad alterada del receptor de glucocorticoides (GR), contribuye a una mayor vulnerabilidad al estrés y susceptibilidad al desarrollo de TEPT. Además, varios genes diferentes pueden modificar la reactividad del eje HPA, y los polimorfismos en los genes relacionados con el eje HPA pueden regular tanto la sensibilidad GR como los niveles de cortisol.7 7

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Los estudios clínicos han implicado a la proteína 51 de unión a FK506 (FKBP5), una co-chaperona del GR, en trastornos relacionados con el estrés. Además, FKBP5 altera la afinidad del complejo GR por el cortisol y disminuye la señalización general de GR. Vale la pena señalar que los estudios genéticos humanos han revelado interacciones entre los polimorfismos de un solo nucleótido FKBP5 y la adversidad en la primera infancia que predicen significativamente la aparición de TEPT. En conjunto, estas vías biológicas pueden contribuir al mayor riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés.7 7

En su estudio de 2015, el Dr. Yehuda y sus colegas mostraron que el trauma extremo afecta la metilación de FKBP5 en los padres sobrevivientes, así como en sus hijos. Sin embargo, los cambios severos de metilación inducidos por el trauma parental fueron en direcciones opuestas. En comparación con los participantes de control, la metilación fue mayor en los sobrevivientes del Holocausto pero menor en sus hijos adultos. «La diferencia direccional en la metilación entre los sobrevivientes del Holocausto y su descendencia fue inesperada, pero puede reflejar una acomodación biológica intergeneracional», concluyeron los autores.6 6

En una conversación con Asesor de psiquiatría, Agregó el Dr. Yehuda, «Es realmente importante entender que los efectos epigenéticos son una combinación de efectos negativos y efectos positivos, como adaptaciones y adaptaciones, que pueden transmitirse de padres a hijos. Si un padre puede transmitir un efecto a la descendencia, la razón puede no ser perpetuar un efecto negativo del trauma, sino preparar a la descendencia y brindarles herramientas para enfrentar mejor el medio ambiente. Este es un concepto muy enriquecedor que hace que la psicoterapia sea extremadamente valiosa «.

Los autores también señalaron que «no es posible inferir mecanismos de transmisión a partir de estos datos». Sin embargo, «la metilación de FKBP5 se asoció con los niveles de cortisol al despertar, lo que indica la relevancia funcional de las medidas de metilación».6 6

Aunque es evidente que el TEPT es causado por una interacción compleja entre los componentes genéticos y ambientales, los estudios de asociación y los análisis epidemiológicos no pueden detectar los mecanismos biológicos causales que subyacen a su desarrollo. Por lo tanto, los modelos animales no humanos son esenciales para abordar las bases biológicas de las enfermedades psiquiátricas porque permiten un control riguroso de las variables genéticas y ambientales. Aunque los hallazgos de metilación de FKBP5 se replicaron recientemente en un modelo de mono, el Dr. Yehuda mencionó que estos resultados aún no se han publicado.

Referencias

1. van Otterdijk SD, Michels KB. Herencia epigenética transgeneracional en mamíferos: ¿qué tan buena es la evidencia? FASEB J. 2016: fj.201500083. [Epub ahead of print]

2. Kaati G, Bygren LO, Pembrey M, Sjöström M. Respuesta transgeneracional a la nutrición, las circunstancias de la vida temprana y la longevidad. Eur J Hum Genet. 2007; 15: 784-790.

3. Pintor RC, Osmond C, Gluckman P, et al. Efectos transgeneracionales de la exposición prenatal a la hambruna holandesa sobre la adiposidad neonatal y la salud en la edad adulta. BJOG. 2008; 115: 1243-1249.

4. Yehuda R, Schmeidler J, Wainberg M, et al. Vulnerabilidad al trastorno de estrés postraumático en descendientes adultos de sobrevivientes del Holocausto. Am J Psychiatry. 1998; 155: 1163-1171.

5. Weissman MM, Wickramaratne P, Nomura Y, et al. Familias con alto y bajo riesgo de depresión: un estudio de 3 generaciones. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 29-36.

6. Yehuda R, Daskalakis NP, Bierer LM, et al. La exposición al holocausto indujo efectos intergeneracionales sobre la metilación de FKBP5. Biol Psychiatry. 2015: 10.1016 / j.biopsych.2015.08.005. [Epub ahead of print]

7. Mehta D, Binder EB. Factores de vulnerabilidad del entorno del gen x para el TEPT: el eje HPA. Neurofarmacología. 2012; 62: 654-62.

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