Eficacia, seguridad de la administración de ketamina a largo plazo aún en cuestión

La ketamina, aprobada originalmente por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en 1970 como anestésico, se reconoce cada vez más como una opción en la depresión resistente al tratamiento. Los informes recientes de ensayos exitosos de ketamina para la depresión y las tendencias suicidas han resultado en el establecimiento de numerosas clínicas de ketamina en todo Estados Unidos.¹ Sin embargo, quedan dudas sobre la seguridad y eficacia de la ketamina, particularmente con la administración repetida.²

El creciente interés en la ketamina ha sido alimentado en parte por las deficiencias de las farmacoterapias estándar actualmente aprobadas para el tratamiento de la depresión. Los antidepresivos convencionales ejercen principalmente sus efectos a través de la modulación de neurotransmisores monoaminérgicos como la serotonina, la noradrenalina y la dopamina.³ A pesar de la disponibilidad de varias clases de antidepresivos, hasta un tercio de los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD) tienen depresión resistente al tratamiento, caracterizada por respuestas ausentes o incompletas al tratamiento farmacológico a pesar de la dosificación, duración y adherencia adecuadas.^{4 4} Debido a problemas de definición y escasez de datos,^{5 5} La prevalencia de la depresión resistente al tratamiento en pacientes con trastorno bipolar es más difícil de determinar, pero las estrategias terapéuticas actuales son claramente inadecuadas. En una investigación prospectiva del estado sintomático semanal de pacientes con trastorno bipolar, los pacientes con bipolar I y bipolar II informaron que experimentaron síntomas depresivos en 31.9% y 50.3% semanas totales, respectivamente.^6,7

Los agentes antidepresivos generalmente tienen un inicio de acción retardado, que a menudo requieren semanas o meses de administración diaria antes de que sus efectos clínicos se ejerzan por completo.⁸ A diferencia de los antidepresivos convencionales, la ketamina no se dirige al sistema monoaminérgico; se presume que su mecanismo de acción involucra el bloqueo de los receptores glutamatérgicos de N-metil-D-aspartato (NMDA).³ La ketamina generalmente induce la remisión de la depresión dentro de las 2 a 24 horas de una sola infusión intravenosa lenta, aunque durante un tiempo limitado.^9,10 Los resultados generalmente se mantienen hasta una semana después de la administración.¹¹ En una revisión publicada en Harvard Review of Psychiatry, Ioline D. Henter, MA, y sus colegas del Instituto Nacional de Salud Mental escribieron: «Ningún otro tratamiento para la depresión hasta la fecha ha mostrado efectos similares con respecto a la magnitud de la respuesta a una dosis única para pacientes resistentes al tratamiento».⁹

Una declaración de consenso de expertos del Grupo de Trabajo del Consejo de Investigación de la Asociación Americana de Psiquiatría sobre nuevos biomarcadores y tratamientos publicado en 2017 por JAMA Psychiatry recomienda que los riesgos y beneficios del tratamiento con ketamina se evalúen cuidadosamente en cada paciente en función de la gravedad de su depresión, la duración del episodio actual, el historial de tratamiento y la urgencia del tratamiento. La declaración enumera los componentes recomendados de un proceso de evaluación previa al tratamiento para evaluar la idoneidad del tratamiento con ketamina, incluida una evaluación diagnóstica integral, una evaluación de los síntomas iniciales para rastrear los cambios con el tratamiento, la evaluación de los factores de riesgo, un historial cuidadoso de medicamentos y un proceso de consentimiento informado. La declaración ofrece más recomendaciones sobre el entorno del tratamiento, la capacitación del médico, la administración de medicamentos y las medidas de seguridad.¹²

Si bien las infusiones de ketamina en dosis única parecen tener un perfil de seguridad aceptable, basado en parte en los 50 años de uso del agente como anestésico, la seguridad y la eficacia de las infusiones repetidas en el contexto del tratamiento de la depresión aún no se han establecido. Un ensayo clínico reciente en 77 pacientes con depresión unipolar y 20 con depresión bipolar evaluó la eficacia y la tolerabilidad de 6 infusiones de ketamina administradas en el transcurso de 12 días.¹³ A las 24 horas después de la primera perfusión, la tasa de respuesta fue del 14,4%; 24 horas después de la 6ta infusión, la tasa de respuesta fue del 68,0%. La remisión siguió una trayectoria similar, con una tasa de 9.3% después de la primera infusión y 50.5% después de la 6ta. Los tratamientos fueron de tolerabilidad aceptable.

Otra revisión reciente de un pequeño cuadro observacional retrospectivo describió el uso de infusiones de ketamina de mantenimiento que exceden una serie inicial de hasta 8 infusiones en 11 pacientes con depresión severa resistente al tratamiento.¹⁴ Todos los pacientes demostraron mejoras en la puntuación del Inventario II de Depresión de Beck (BDI-II) después de un curso de tratamiento agudo con 6 u 8 infusiones y puntuaciones más bajas que el valor inicial durante el tratamiento de mantenimiento y en su conclusión. No se informaron efectos adversos clínicamente significativos. Los investigadores describieron el estudio como «la cohorte más grande de pacientes que reciben tratamientos de ketamina de forma continua para la depresión», lo que subraya la falta actual de datos sobre el uso prolongado de ketamina. «Nadie sabe cuánto es demasiado o qué tan frecuente es demasiado frecuente», dijo a Samuel Wilkinson, MD, director asistente del Programa de Investigación de Depresión de Yale en New Haven, Connecticut. Asesor de psiquiatría. El Dr. Wilkinson señaló que la droga tiene un «potencial no trivial de abuso» y se usa con frecuencia con fines recreativos en el Reino Unido y el sudeste asiático. «Se desconoce hasta qué punto ofrecer ketamina como terapia podría aumentar las tasas de abuso en los Estados Unidos».

El Dr. Wilkinson también señaló que el uso recreativo extendido de la ketamina se ha asociado con delirios, efectos negativos sobre la cognición y toxicidades de la vejiga, lo que lleva a la necesidad de que los psiquiatras sean cautelosos sobre su uso como tratamiento a largo plazo. «Un área de interés es la pregunta sobre cómo mantener a las personas bien sin el uso continuo de la droga», afirmó.

Referencias

1. Wilkinson ST, Toprak M, Turner MS, Levine SP, Katz RB, Sanacora G. Una encuesta sobre el uso clínico y no indicado de la ketamina como tratamiento para los trastornos psiquiátricos. Am J Psychiatry. 2017; 174 (7): 695-696.
2. Loo C. ¿La ketamina está lista para ser utilizada clínicamente para el tratamiento de la depresión?El diario médico de Australia. 2015; 203 (11): 425.
3. Strasburger SE, Bhimani PM, Kaabe JH, et al. ¿Cuál es el mecanismo del efecto antidepresivo de inicio rápido de la ketamina? Una descripción concisa de la sorprendente gran cantidad de posibilidades.J Clin Pharm Ther. 2017; 42 (2): 147-154.
4. Ionescu DF, Rosenbaum JF, Alpert JE. Enfoques farmacológicos para el desafío de la depresión resistente al tratamiento. Diálogos Clin Neurosci. 2015; 17 (2): 111-126.
5. Pacchiarotti I, Mazzarini L, Colom F, et al. Depresión bipolar resistente al tratamiento: hacia una nueva definición. Acta Psychiatr Scand. 2009; 120 (6): 429-440.
6. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, y col. La historia natural a largo plazo del estado sintomático semanal del trastorno bipolar I.JAMA Psychiatry. 2002; 59 (6): 530-537.
7. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, y col. Una investigación prospectiva de la historia natural del estado sintomático semanal a largo plazo del trastorno bipolar II.JAMA Psychiatry. 2003; 60 (3): 261-269.
8. Machado-Vieira R, Baumann J, Wheeler-Castillo C, et al. El momento de los efectos antidepresivos: una comparación de diversos tratamientos farmacológicos y somáticos.Farmacia (Basilea). 2010; 3 (1): 19-41.
9. Henter ID, de Sousa RT, Zarate CAJ. Moduladores glutamatérgicos en la depresión.Harvard Review of Psychiatry. 2018; 26 (6): 307-319.
10. Singh JB, Fedgchin M, Daly EJ y col. Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de frecuencia de dosis de ketamina intravenosa en pacientes con depresión resistente al tratamiento.Am J Psychiatry. 2016; 173 (8): 816-826.
11. Kishimoto T, Chawla JM, Hagi K, et al. Antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato de ketamina y de no dosis de infusión de dosis única para la depresión unipolar y bipolar: un metaanálisis de la eficacia, la seguridad y las trayectorias temporales. Psychol Med. 2016; 46 (7): 1459-1472.
12. Sanacora G, Frye MA, McDonald W, et al. Una declaración de consenso sobre el uso de ketamina en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo.JAMA Psychiatry. 2017; 74 (4): 399-405.
13. Zheng W, Zhou Y-L, Liu W-J, et al. Efectos antidepresivos rápidos y a largo plazo de la ketamina intravenosa a dosis repetidas para pacientes con depresión unipolar y bipolar.J Psychiatr Res. 2018; 106: 61-68.
14. Archer S, Chrenek C, Swainson J. Terapia de ketamina de mantenimiento para la depresión resistente al tratamiento.J Clin Psychopharmacol. 2018; 38 (4): 380-384.