Farmacogenética en la selección de antidepresivos para el trastorno depresivo mayor

En el trastorno depresivo mayor (TDM), aproximadamente el 50% de los pacientes no responden al tratamiento con antidepresivos o experimentan una remisión incompleta de los síntomas. Las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) y la farmacogenética pueden ser efectivas para determinar la respuesta y / o resistencia al tratamiento en MDD. Sin embargo, persisten los problemas éticos y los obstáculos que rodean la implementación de las pruebas farmacogenéticas en un entorno clínico. En un estudio publicado en Psicofarmacología Clínica y Neurociencia, los investigadores revisan la aplicación de la farmacogenética para el proceso de selección de antidepresivos en MDD.

El uso de genes de citocromo en el tratamiento de MDD

Los genes candidatos involucrados en el metabolismo de los antidepresivos, principalmente CYP2D6 y CYP2C19, están documentados en guías clínicas y actualmente se usan en entornos clínicos. Las variantes en estos genes son comunes y producen variaciones significativas en la actividad enzimática que se clasifican en 4 grupos: metabolizadores pobres, inmediatos, extensivos y ultrarrápidos.

Cada uno de estos 4 grupos de metabolización está asociado con parámetros farmacocinéticos para varios antidepresivos y tiene un impacto en el metabolismo de los medicamentos. Aunque la evidencia actual es débil, los pacientes con actividad enzimática aumentada o comprometida pueden estar sujetos a resultados clínicos significativamente variados. Un estudio reciente demostró además que los metabolizadores pobres en CYP2C19 tienen un mayor riesgo de efectos secundarios gastrointestinales, neurológicos y sexuales, pero también se benefician de una mayor mejora de los síntomas y mejores posibilidades de remisión de los síntomas.1

Las pautas clínicas actuales no indican cuándo se deben usar las pruebas farmacogenéticas en MDD porque falta evidencia sobre qué grupos se benefician más de las pruebas. En la actualidad, las pruebas farmacogenéticas se recomiendan solo en pacientes que no responden o toleran al menos un medicamento anterior. Los polimorfismos en otros genes CYP450, como CYP1A2 y CYP2B6, no se incluyen en las pruebas farmacogenéticas porque sus niveles de actividad dependen más de factores ambientales que de factores genéticos.1

El uso de pruebas farmacogenéticas comerciales.

En algunos países, las pruebas farmacogenéticas comerciales están disponibles para su compra en Internet y en farmacias. Dichas pruebas pueden ser una opción útil cuando las pruebas no están disponibles a través del sistema de atención médica o si ningún laboratorio cercano las usa. Sin embargo, muchas pruebas farmacogenéticas comerciales carecen de evidencia publicada de ensayos clínicos aleatorios y estudios de casos y controles no aleatorizados. Además, muchas de estas pruebas incluyen variantes genéticas no respaldadas por pautas clínicas y que no figuran en las etiquetas de los medicamentos.

Barreras para implementar la farmacogenética en un entorno clínico

Pocos países han implementado la farmacogenética en la práctica clínica habitual debido a las barreras que rodean el tiempo y el costo. Deberían desarrollarse procedimientos estándar para la prescripción de pruebas y el genotipado antes de que la farmacogenética pueda usarse en un entorno clínico. También se necesitarían programas educativos para profesionales de la salud que enseñen cómo interpretar los resultados del genotipo y brinden recomendaciones sólidas para las recetas.

En la actualidad, los investigadores están evaluando la rentabilidad de las pruebas farmacogenéticas en MDD para determinar si los costos relacionados con estas pruebas son aceptables en función de las mejoras en los resultados clínicos. En un estudio que utilizó los costos de atención médica publicados y los datos de resultados de los pacientes para modelar el impacto económico de la farmacogenética en la depresión, los investigadores encontraron que el uso de la farmacogenética en el manejo de medicamentos podría generar un ahorro anual de $ 3962 por paciente.2

El futuro de las ERP en un entorno clínico

Las recomendaciones para las recetas de antidepresivos se basan actualmente en genes farmacocinéticos solamente y no en farmacodinámica, principalmente porque el mecanismo de acción detrás de muchos antidepresivos no se conoce bien. Sin embargo, los PRS pueden ayudar a los médicos a determinar si un paciente está genéticamente predispuesto a ciertos rasgos en términos de una enfermedad o el resultado del tratamiento.1 Las ERP también tienen un costo relativamente bajo y resultados rápidos.

Los PRS ya han demostrado su eficacia en la estimación del riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2 cuando se agregan al conjunto de predictores utilizados actualmente en entornos clínicos.3 En términos de salud mental, los investigadores continúan enfrentando desafíos relacionados con el tamaño de la muestra y la falta de estandarización de las medidas psicopatológicas. Se ha demostrado que los PRS son útiles para reflejar el riesgo de esquizofrenia pero no la respuesta antidepresiva.1

Otro desafío detrás del uso de PRS en la salud mental es que el enfoque estándar se basa solo en variantes genéticas comunes y no en variantes raras, porque las variantes raras son más difíciles de genotipar y analizar. Los investigadores dicen que incluir variantes tanto raras como comunes en las ERP puede mejorar la predicción de la respuesta antidepresiva en la MDD.1

Beneficios de implementar la farmacogenética en entornos clínicos

El desarrollo de antidepresivos generalmente demora entre 12 y 16 años y cuesta entre 1 y 2 mil millones de dólares; sin embargo, la farmacogenética tiene el potencial de acelerar el proceso de desarrollo de medicamentos y reutilizar los antidepresivos existentes para ahorrar tiempo y costos. La farmacogenética puede conducir al desarrollo de antidepresivos que también tienen la capacidad de regular las hormonas sexuales, los canales de calcio y la actividad del receptor GABA-A.

Además, los medicamentos desarrollados utilizando datos farmacogenéticos pueden dirigirse a grupos específicos de pacientes que portan ciertas variantes genéticas, de forma similar a la forma en que algunos medicamentos de terapia dirigida pueden apuntar a variantes genéticas en el cáncer, lo que resulta en un tratamiento más personalizado para pacientes con MDD.

Aparte de los beneficios de la farmacogenética para el MDD, las preocupaciones y consideraciones éticas tendrían que abordarse antes de que esta práctica se pudiera implementar en un entorno clínico. Primero, la información genética que predice malos resultados clínicos podría resultar en una falta de seguro médico privado para estos pacientes, discriminación y una percepción negativa del tratamiento entre los pacientes. Además, las variantes genéticas son diferentes entre los grupos étnicos, lo que significa que los hallazgos del estudio pueden no siempre ser aplicables o traducibles a ciertos grupos étnicos y pueden aumentar el riesgo de diagnóstico erróneo.

Conclusión

La evidencia existente respalda la utilidad de las pruebas de farmacogenética en pacientes con MDD que no han respondido o no toleraron al menos 1 tratamiento farmacológico previo. La evidencia también respalda que la elección y la dosificación de la prescripción deben basarse en el nivel predictivo de actividad en las enzimas CYP2D6 y CYP2C19. En la actualidad, se debe instar a los médicos a ver la genética como una herramienta adicional en la elección de recetas para MDD, en lugar de un reemplazo para una evaluación clínica completa.

Divulgación: varios autores del estudio declararon afiliaciones con la industria farmacéutica. Consulte la referencia original para obtener una lista completa de las divulgaciones de los autores.

Referencias

1. Fabbri C, Serretti A2. Genética de los resultados del tratamiento en el trastorno depresivo mayor: presente y futuro. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2020; 18 (1): 1-9.

2. Maciel A, Cullors A, Lukowiak AA, Garces J. Estimación del ahorro de costos de las pruebas farmacogenéticas para la depresión en entornos clínicos del mundo real. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018; 14: 225-230.

3. Läll K1, Mägi R, Morris A, Metspalu A, Fischer K. Predicción de riesgo personalizada para la diabetes tipo 2: el potencial de las puntuaciones de riesgo genético. Genet Med. 2017; 19 (3): 322-329.

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