El trastorno depresivo mayor unipolar (MDD) es una de las principales causas de discapacidad, que afecta a 16 millones de personas en los Estados Unidos,1 y más de 300 millones de personas en todo el mundo experimentan depresión.2 Aproximadamente un tercio de los pacientes con MDD no responden a los antidepresivos aprobados actualmente, e incluso en aquellos que sí lo hacen, estos agentes suelen tardar varias semanas o incluso meses en lograr un efecto significativo.3
«Existe una gran necesidad insatisfecha de antidepresivos más efectivos y de acción rápida», comentó Dan V. Iosifescu, MD, director de investigación clínica, en el Instituto Nathan Kline y profesor asociado de psiquiatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York.
La ketamina ha atraído la atención de la investigación como un agente prometedor para la depresión resistente al tratamiento (TRD), utilizando un mecanismo de acción diferente de los tratamientos disponibles actualmente. «Si bien la historia de la ketamina sigue siendo un trabajo en progreso, tiene el potencial de ofrecer beneficios dramáticos a las personas con TRD», dijo el Dr. Iosifescu Asesor de psiquiatría.
Mecanismo de acción
La ketamina es un glutamatérgico ionotrópico norteagonista del receptor de metil-d-aspartato (NMDA) que se ha utilizado clásicamente como anestésico. También se prescribe fuera de etiqueta para tratar el dolor crónico.3
La ketamina activa la plasticidad sináptica por el aumento del factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF) traducción y secreción y también está involucrado con la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3.3
«Cuando la ketamina bloquea el receptor NMDA, desencadena un cambio de señal en el AMPA [α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid] receptores, aumentando el flujo de AMPA ”, explicó el Dr. Iosifescu. «Este mecanismo de varios pasos es una especie de» uno-dos golpes «en dos receptores que desencadenan una cascada de cambios neuroplásticos en las células cerebrales, y esos cambios eventualmente conducen a la formación de nuevas membranas neurales y nuevas sinapsis».
El BDNF también juega un papel en las respuestas a los antidepresivos clásicos y a la ketamina, mediando la plasticidad sináptica. Pero, a diferencia de los antidepresivos estándar, la plasticidad ocurre rápidamente en tan solo unas pocas horas después de la administración de ketamina.3
«Esto se correlaciona con la observación clínica de un efecto antidepresivo muy rápido que no estamos viendo con los antidepresivos tradicionales», dijo el Dr. Iosifescu.
¿Quién se beneficiará de la ketamina?
La mayoría de los ensayos clínicos han utilizado una sola dosis baja (0,5 mg / kg) de ketamina intravenosa (IV), que produjo una tasa de respuesta del 50% al 70% en pacientes con TRD,4 4 con alivio de los síntomas tan pronto como 2 horas después de la administración y durando hasta 2 semanas.5 5 El amplio rango de duración de la eficacia parece estar relacionado con la variabilidad en las poblaciones de estudio (p. Ej., Edad, sexo, duración de la depresión y comorbilidades).3 Parece que los beneficios de la ketamina son de menor duración en la depresión bipolar que en la depresión unipolar.6 6
Varios metaanálisis que evaluaron estudios con muestras heterogéneas encontraron que el trastorno de ansiedad comórbido, el historial de vida del tratamiento antidepresivo, así como la duración de la depresión y el episodio actual no afectaron las diferencias medias entre la ketamina y el placebo; esto es «clínicamente muy importante, ya que todas estas variables clínicas se han asociado con una respuesta deficiente a los antidepresivos tradicionales».3 Un estudio7 7 descubrió que la ketamina IV es eficaz en el tratamiento del trastorno de estrés postraumático, «que puede tener implicaciones particularmente importantes para los civiles, los veteranos y el personal militar», señaló el Dr. Iosifescu.
Algunos estudios han señalado un rápido beneficio antisuicida para la ketamina, lo que la convierte en un fármaco que puede salvar vidas en situaciones crónicas y agudas.8
Dos líneas de investigación
La rápida acción de la ketamina ha llevado a 2 líneas paralelas de investigación, dijo el Dr. Iosifescu. «Debido a que funciona tan rápido, es un excelente modelo de lo que debería suceder con un buen antidepresivo cuando hay una respuesta adecuada, por lo que estudiar la respuesta a la ketamina puede informar el desarrollo de nuevos agentes».
Una segunda línea de investigación investiga la ketamina en sus propios términos como tratamiento clínico. Sin embargo, hay inconvenientes, señaló.
«Es cierto que la ketamina puede tener una respuesta notable, pero para la mayoría de los pacientes, el efecto no dura más de una semana a 10 días, por lo que la pregunta es qué hacer a continuación», dijo.
Una posible solución es continuar administrando ketamina de forma regular. Sin embargo, hay varias preocupaciones con ese enfoque, advirtió el Dr. Iosifescu. «Dar ketamina, especialmente a través de la administración IV, es relativamente engorroso», señaló. Más grave es que, «aunque tenemos excelentes datos de seguridad para dosis únicas y algunas administraciones, hasta 12 o 24, no hay datos suficientes sobre la administración en curso durante un largo período de tiempo».
Además, la ketamina se ha asociado con cambios en la materia blanca en personas que la han usado como droga de abuso. Se descubrió que las ratas expuestas a altas dosis de ketamina durante varios meses desarrollaron lesiones significativas en la sustancia blanca del cerebro, probablemente relacionadas con la toxicidad del glutamato.
«Por lo tanto, hay razones para creer que hay un punto en el que la ketamina puede convertirse en algo demasiado bueno, pero simplemente no sabemos cuál es ese umbral», sugirió el Dr. Iosifescu.
Ventana de oportunidad
«El rápido efecto de la ketamina en la depresión y las tendencias suicidas promete llevar a un paciente muy enfermo y quebradizo y poner en práctica una ventana de mejora significativa en la que se pueden implementar otras intervenciones», dijo el Dr. Iosifescu. Sin embargo, esas intervenciones siguen sin estar claras.
La psicoterapia es una posibilidad, señaló, citando un ensayo de terapia cognitivo-conductual administrada simultáneamente con el tratamiento con ketamina.9 “Cuando las personas están extremadamente deprimidas, por lo general no pueden participar de manera significativa en psicoterapia, lo que puede ser una carga psicológica para ellos, por lo que un agente que puede ayudar a que la depresión se levante rápidamente puede facilitar una participación significativa en un proceso de curación a largo plazo de terapia «, observó.
Otro enfoque podría ser usar antidepresivos tradicionales o agentes nuevos después del tratamiento con ketamina para prolongar los efectos beneficiosos de la ketamina, sugirió.
Uso de ketamina en la práctica clínica
El modo de administración de ketamina más frecuentemente estudiado es por vía IV. Los métodos de administración oral, sublingual, transmucosal, intranasal, subcutánea e intramuscular también están disponibles.10 Los métodos de dosificación intranasal, subcutánea y oral son más convenientes, aunque la administración oral resulta en una menor biodisponibilidad. Sin embargo, estos métodos de administración «requerirán un mejor estudio antes de que puedan recomendarse en lugar de la dosificación IV».10 Se informa que la administración intranasal tiene efectos similares a los de la IV.3
Aunque las infusiones intravenosas de ketamina generalmente duran 40 minutos, se han descrito beneficios incluso con períodos de tiempo más cortos o más largos.10 Aunque se dosifica con mayor frecuencia a 0,5 mg / kg, algunos pacientes pueden beneficiarse incluso con dosis más bajas.10
El efecto de una dosis única de ketamina parece durar hasta 7 días en individuos con TRD unipolar y de 3 a 4 días en individuos con depresión bipolar.3 Los datos son limitados para el uso de más de 6 a 12 sesiones repetidas.3 Es poco probable que los pacientes que no han respondido a las primeras 1 o 2 infusiones se beneficien de más intentos.3
Es esencial que los pacientes que reciben ketamina sean monitoreados cuidadosamente durante la infusión y durante varias horas después. Los efectos neuropsiquiátricos de corta duración pueden incluir mareos, visión borrosa, dolor de cabeza, náuseas o vómitos, boca seca, inquietud y problemas de coordinación y concentración. Se puede aumentar la frecuencia cardíaca y la presión arterial, por lo que es necesario un control adicional de los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular.3
Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de psicosis, aconsejó el Dr. Iosifescu. «Algunos pacientes no psicóticos tienen experiencias disociativas similares a las percepciones psicóticas». Estos pueden, en teoría, crear un potencial de exacerbación de los síntomas psicóticos en pacientes con antecedentes de psicosis, pero no hay datos suficientes sobre este tema.
Y debido a que la ketamina es una droga de abuso, se ha planteado la preocupación de que los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias puedan buscar ketamina porque desean drogarse. «En mi opinión, eso no es una gran preocupación porque una persona que realmente quiere obtener ketamina puede hacerlo más fácilmente que inscribiéndose en un estudio o pagando a un psiquiatra para un procedimiento ambulatorio», dijo el Dr. Iosifescu.
Sin embargo, advirtió que la administración de ketamina a un paciente que abusa activamente de otras sustancias no es aconsejable «porque no sabemos cuáles podrían ser las posibles interacciones y si el tratamiento ayudará o empeorará su uso de sustancias».
Conclusión
Los psiquiatras deben estar «al tanto de los tratamientos alternativos emergentes, como la ketamina, para la TRD», dijo el Dr. Iosifescu.
Aunque no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Para el tratamiento de la depresión, la decisión de usar ketamina fuera de etiqueta es «razonable» y se basa en una investigación sólida. Sin embargo, los médicos y los pacientes deben seguir conscientes de que la dosificación óptima y los efectos a largo plazo de la ketamina siguen siendo un «trabajo en progreso».
Los médicos y los pacientes también deben conocer los posibles efectos adversos asociados con el uso de ketamina y la importancia de llevar a cabo la administración de ketamina en un entorno donde hay al menos un individuo disponible que está capacitado en soporte vital cardiovascular avanzado (ACLS) para abordar cualquier posible problema cardiovascular complicaciones
«Una pregunta importante será cómo utilizar la» ventana de bienestar «para iniciar otras intervenciones farmacológicas o no farmacológicas», señaló el Dr. Iosifescu. «La historia de la ketamina de ninguna manera está finalizada y la investigación en curso se centra en abordar estas preguntas».
Referencias
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