La ketamina cambia el curso del tratamiento del trastorno depresivo mayor

Actualmente, existe una necesidad insatisfecha para el desarrollo de
antidepresivos de acción rápida dirigidos a pacientes resistentes al tratamiento con cualquiera
trastorno depresivo mayor (MDD) o trastorno bipolar. Una revisión de los existentes
Las opciones de tratamiento, así como las posibilidades futuras, se publicaron en Psiquiatría
y neurociencias clínicas
.1

Aproximadamente 320 millones de personas en todo el mundo están afectadas por
MDD, con un notable aumento de> 18% en la incidencia de MDD entre 2005 y 2015.1
Los antidepresivos disponibles actualmente presentan varias limitaciones de tratamiento,
incluyendo retrasos a largo plazo y bajas tasas de respuesta.1 Además,
Se estima que el 30% de los pacientes con MDD son refractarios a
antidepresivos disponibles.2

«[T]aquí existe una necesidad médica insatisfecha de
actuando antidepresivos novedosos que también son efectivos en tratamientos resistentes
pacientes y en pacientes con ideación suicida «, escribió Kenji Hashimoto,
Doctorado, de la División de Neurociencia Clínica en el Centro Universitario de Chiba para
Salud mental forense en Chiba, Japón.1 «[T]aquí también hay un
necesidad médica no satisfecha de opciones de tratamiento para pacientes refractarios con trastorno bipolar
depresión, que indica uno de los problemas más importantes que enfrentan los psiquiatras
e investigadores «.

¿Podría la ketamina ser la respuesta?
Investigaciones recientes han revelado los efectos antidepresivos y antisuicidas «robustos» de la ketamina, un norteantagonista del receptor de metil-D-aspartato (NMDAR) en pacientes con MDD resistente al tratamiento o trastorno bipolar.1

«El descubrimiento de las acciones antidepresivas robustas de
La ketamina es considerada como el mayor avance en la investigación de los trastornos del estado de ánimo en
los últimos 60 años «, señaló el Dr. Hashimoto.

Primero sintetizado en 1962, compuesto CI-581, actualmente conocido
como ketamina, se introdujo como un anestésico de acción corta.1 Sin embargo,
Los efectos secundarios del uso de ketamina incluyeron efectos psicotomiméticos, disociación,
desrealización, alucinaciones visuales y experiencias extracorporales.1

En 2000, los investigadores de la Universidad de Yale informaron por primera vez
Efectos antidepresivos de acción rápida de la ketamina en pacientes con MDD.3
Este ensayo doble ciego, controlado con placebo fue seguido por posteriores
estudios que pudieron replicar las acciones antidepresivas en este paciente
población.1 Un estudio de 20134 4 encontrado que en comparación con
pacientes tratados con midazolam, pacientes tratados con ketamina «mostraron mayor
mejora en los síntomas depresivos «.1,4 Investigación similar también
indicó que las terapias con ketamina redujeron la ideación suicida.4 4

Efectos secundarios de la ketamina y la determinación de los candidatos ideales

A pesar de los resultados positivos del tratamiento con ketamina en
MDD y trastorno bipolar, efectos secundarios perjudiciales con el tratamiento con ketamina
han sido notados1 Por esta razón, es necesario identificar
biomarcadores predecibles que pueden distinguir los respondedores de ketamina y
no respondedores1,5

Uno de esos posibles biomarcadores es la interleucina-6, un posible biomarcador predictivo de la sangre para los «efectos antidepresivos rápidos» del tratamiento con ketamina.1 Los investigadores también notaron una correlación positiva entre el factor de necrosis tumoral.α disminución y las acciones antidepresivas de la ketamina, lo que sugiere que las «acciones antiinflamatorias rápidas de la ketamina podrían contribuir a sus rápidos efectos antidepresivos».1

También se observaron cambios en varias citocinas proinflamatorias.
después de la inyección de ketamina en pacientes con MDD resistente al tratamiento.1
Sin embargo, el Dr. Hashimoto señala que los estudios futuros, incluidos los tamaños de muestra grandes,
son necesarios para confirmar el potencial de estos llamados biomarcadores predecibles.1

Un estudio de 20186 6 identificado aumento de los niveles sanguíneos
de osteoprotegerina / receptor activador del factor nuclear kB Relación ligando
(OPG / RANKL) y osteopontina después de la inyección de ketamina. Un positivo
La correlación entre el resultado conductual inducido por ketamina y la relación OPG / RANKL fue
También identificado.1

Los investigadores informaron que la ketamina 0.5 mg / kg resultó en un aumento de las amplitudes β, disminución de la frecuencia pico γ en la corteza visual y amplitudes amplificadas de la banda γ en la corteza visual de pacientes con control de salud; La investigación posterior examinó los efectos positivos de la terapia con ketamina sobre el poder γ tanto en controles sanos como en pacientes con MDD.1

«Basado en la suposición de que el efecto de la ketamina es
mediada por los antagonismos de NMDAR, se han inhibido varios fármacos que inhiben NMDAR
desarrollado como nuevos antidepresivos «, señaló el Dr. Hashimoto. «Sin embargo, el
acciones antidepresivas de ketamina en [patients with MDD] son más potentes que
los de los antagonistas de NMDAR no cetamina, lo que sugiere que la inhibición de NMDAR
no juega un papel importante en los efectos antidepresivos de la ketamina en humanos «.1

(R)-Ketamine vs (S)-Ketamine

Anteriormente se planteó la hipótesis de que (R)-quetamina
(arketamina) «produciría acciones antidepresivas más potentes»
comparado con (S)-ketamina (esketamina).1 En 2014,
los investigadores demostraron que (R)-ketamina «producida más duradera
acciones antidepresivas que (S)-ketamina «en un modelo de roedor.1
Al año siguiente, los investigadores pudieron confirmar el «más potente
acciones antidepresivas «de (R)-ketamina en roedores adicionales
modelos.1,7 Estos hallazgos fueron nuevamente confirmados en 2016 por
investigadores de los Institutos Nacionales de Salud.8

Un estudio de 20168 descubrió que la generación de (2R, 6R)-hidroxiorcetamina
(HNK) es «esencial para (R, S)acciones antidepresivas de la ketamina en
roedores «.1 Este hallazgo fue apoyado en investigaciones adicionales,
que demostró, por ejemplo, que la administración intracortical de (2R, 6R)-HNK
«Muestra actividad antidepresiva sostenida similar en socialmente aislado
ratones.»1

En un mecanismo similar a la ketamina, (2R, 6R)-HNK puede
Mejorar la plasticidad estructural a través del receptor AMPA derivado del cerebro
factor neurotrófico1 A pesar de que (2R, 6R)-HNK también puede afectar
plasticidad sináptica en N-acetil cisteína y neuronas dopaminérgicas, es «desconocido
si estas acciones … están asociadas con sus acciones antidepresivas »
según el Dr. Hashimoto.1 «Se necesitan más estudios para evaluar
el rol de [the] sistema dopaminérgico en las acciones antidepresivas de la ketamina
y (2R, 6R)-HNK.1

Ruta de administración de la ketamina

Los investigadores han seguido examinando la ruta de
administración de ketamina, incluidas las vías intracerebroventriculares,
resultando en discrepancias en los efectos de la ketamina y la metabolización de
la droga.1

«Aunque las razones subyacentes a estas discrepancias
Sigue sin estar claro, las variaciones en la cepa, la especie o las condiciones experimentales
puede contribuir a estas discrepancias «, señaló el Dr. Hashimoto.1 «Más
Curiosamente, los sujetos de control sanos mostraron aumentos significativos en
síntoma depresivo[s] hasta 1 día después de una sola infusión de ketamina,
sugiriendo que la ketamina no produce efectos antidepresivos en la salud
sujetos de control «.1

Otros antagonistas de NMDAR para MDD

Modelado a partir de los rápidos efectos antidepresivos asociados
Con ketamina, los investigadores han comenzado a estudiar la aplicación de otros NMDAR
antagonistas para el tratamiento de MDD.1 Uno de esos medicamentos es la memantina, una «afinidad baja a moderada
Antagonista NMDAR «utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer.1 Lanicemina
es un antagonista de NMDAR de baja captura que es farmacológicamente similar a
ketamina, pero en un ensayo de fase 2b no mostró acciones antidepresivas en
pacientes con MDD resistente al tratamiento.1

Por el contrario, el rapastinel mostró antidepresivos como acciones en
estudios de roedores, sin la ketamina como efectos secundarios. «Un estudio reciente
sugiere que la modulación positiva de NMDAR por rapastinel podría acelerar
y efectos antidepresivos sostenidos «, señaló el Dr. Hashimoto.1
A pesar de estos éxitos, Allergan anunció a principios de 2019 que 3 fase-3
Los estudios de terapia con rapastinel en pacientes con MDD no alcanzaron los puntos finales primarios.9

Investigadores en el campo de los trastornos del estado de ánimo están buscando
Esperamos realizar comparaciones directas entre (R)-quetamina, (S)-quetamina,
y (2R-6R)-HNK entre pacientes con depresión. El descubrimiento de la
los efectos antidepresivos de la ketamina se consideraron «serendipia» en
El campo de los trastornos del estado de ánimo.1 La reutilización de las drogas viejas es «cada vez más
convertirse en un enfoque atractivo «, señaló el Dr. Hashimoto. «Si (R)-quetamina
podría provocar efectos antidepresivos rápidos y sostenidos sin efectos secundarios …
ejemplificará la reutilización de fármacos a partir de una mezcla racémica en el campo de
Desórdenes psiquiátricos.»1

Referencias

1. Hashimoto K. La ketamina antidepresiva de acción rápida, sus metabolitos y otros candidatos: una visión histórica y una perspectiva futura [published online June 19, 2019]. Psiquiatría Clin Neurosci. doi: 10.1111 / pcn.12902

2. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR y otros; para el equipo de estudio STAR * D. Evaluación de los resultados con citalopram para la depresión utilizando la atención basada en mediciones en STAR * D: implicaciones para la práctica clínica. Am J Psychiatry. 2006; 163 (1): 28-40.

3. Berman RM, Cappiello A, Ananad A, et al. Efectos antidepresivos de la ketamina en pacientes deprimidos. Biol Psychiatry. 2000; 47 (4): 351-354.

4. Murrough JW, Iosifescu DV, Chang LC, et al. Eficacia antidepresiva de la ketamina en la depresión mayor resistente al tratamiento: un ensayo controlado aleatorio de dos sitios. Am J Psychiatry. 2013; 170 (10): 1134-1142.

5. Zhang K, Hashimoto K. Una actualización sobre la ketamina y sus dos enantiómeros como antidepresivos de acción rápida. Experto Rev Neurother. 2019; 19 (1): 83-92.

6. Kadriu B, Gold PW, Luckenbaugh DA, et al. La administración aguda de ketamina corrige los marcadores óseos inflamatorios anormales en el trastorno depresivo mayor. Psiquiatría Mol. 2018; 23 (7): 1626-1631.

7. Yang C, Shirayama Y, Zhang JC, et al. R-ketamina: un antidepresivo de inicio rápido y sostenido sin efectos secundarios psicotomiméticos. Psiquiatría Transl. 2015; 5: e632.

8. Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, y col. Acciones antidepresivas independientes de inhibición de NMDAR de los metabolitos de ketamina. Naturaleza. 2016; 533 (7604): 481-486.

9. Allergan anuncia los resultados de la fase 3 para rapastinel como tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor (MDD) [news release]. Dublín, Irlanda: Allergan. https://www.allergan.com/news/news/thomson-reuters/allergan-announces-phase-3-results-for-rapastinel.aspx. Publicado el 6 de marzo de 2019. Accedido el 30 de julio de 2019.

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