Metabolitos de ketamina y respuesta clínica en la depresión mayor resistente al tratamiento

Entre las personas con depresión resistente al tratamiento (TRD), se ha demostrado una relación entre los metabolitos de ketamina y la respuesta clínica, los síntomas psicotomiméticos y los cambios en el poder gamma. Se realizó un análisis exploratorio entre un grupo de pacientes hospitalizados que participaron en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, cruzado de ketamina (identificador ClinicalTrials.gov: NCT00088699) realizado en la Unidad de Investigación de Trastornos del Estado de ánimo de los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda, Maryland, entre 2011 y 2017. Los resultados del estudio se publicaron en el Neuropsicofarmacología.

Los investigadores buscaron evaluar la relación de los metabolitos primarios de la ketamina con los efectos antidepresivos y psicotomiméticos, junto con su impacto en la oscilación gamma. Su hipótesis principal era que aumentaba la ketamina y (R, S) -norketamina (NK) las concentraciones plasmáticas se asociarían preferentemente con una respuesta aguda mejorada (es decir, a

230 minutos), mientras que aumentó (2S6S; 2R6R) -hidroxiorcetatamina (HNK) las concentraciones estarían vinculadas a una respuesta extendida mejorada (es decir, en el día 7). También exploraron la relación entre la concentración de ketamina y las concentraciones de sus metabolitos para aumentar el poder gamma de la magnetoencefalografía.

El estudio incluyó a un total de 34 participantes con TRD y 23 controles sanos, y los investigadores obtuvieron niveles plasmáticos de ketamina y sus metabolitos como parte de un estudio anterior. Todos los participantes estuvieron libres de medicamentos psicotrópicos durante ≥ 2 semanas antes de la aleatorización y permanecieron libres de medicamentos durante el estudio. En este estudio exploratorio cruzado exploratorio de 2 brazos y 2 períodos, se administraron infusiones intravenosas de 40 minutos de clorhidrato de ketamina 0,5 mg / kg o solución salina con 2 semanas de diferencia en un hospital.

La respuesta antidepresiva promedio a la ketamina frente al placebo en el día 1 fue de –7.11 (IC del 95%, –11.04 a –3.19) puntos en la puntuación total de la Escala de Depresión de Montgomery Asberg (MADRS). Aunque la concentración de ketamina no medió la respuesta antidepresiva en los puntos de tiempo agudos, se relacionó positivamente con la respuesta antidepresiva en el día 11 postinfusión (PAGS = .009), con concentraciones más altas de ketamina realmente asociadas con respuestas antidepresivas mejoradas. No se informó una relación significativa con la respuesta para la concentración de NK, ni para (S) -NK o (R) -NK.

Además, inferior (2S6S; 2R6R) Las concentraciones de -HNK se asociaron con una mejor respuesta antidepresiva, mientras que mayores (2S6S; 2R6R) Las concentraciones de -HNK se vincularon a una respuesta atenuada. Estas asociaciones fueron más fuertes en los puntos intermedios (es decir, los días 3 y 7), pero no se observaron en el día 11.

Una limitación importante del estudio actual es el hecho de que el metabolismo de la ketamina es dinámico, ya que el agente se metaboliza ampliamente a varios metabolitos farmacológicamente activos. Por lo tanto, la respuesta antidepresiva correlativa a cualquier metabolito individual puede no ofrecer una ventana precisa de los efectos de la ketamina.

Los investigadores concluyeron que los resultados brindan apoyo adicional para explorar los cambios de potencia gamma como biomarcadores potenciales de la respuesta antidepresiva. Se justifica una investigación adicional para caracterizar mejor los perfiles de efectos secundarios antidepresivos de (2S6S; 2R6R) -Concentraciones de NHK, especialmente con respecto a los niveles del metabolito del sistema nervioso central y su relación con los cambios relacionados con la administración del fármaco.

Referencia

Farmer CA, Gilbert JR, Moaddel R, et al. Metabolitos de ketamina, respuesta clínica y potencia gamma en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y cruzado para la depresión mayor resistente al tratamiento [published online April 6, 2020]. Neuropsicofarmacología. doi: 10.1038 / s41386-020-0663-6.

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