Nuevos tratamientos neuroinmunológicos para la depresión

La depresión es un importante
contribuyente a la carga global de enfermedad global, con más de 300 millones
individuos que sufren de depresión.1 Sin embargo, el alcance limitado de
la terapéutica para la afección ha dejado a los pacientes con pocas opciones de tratamiento y
bajas tasas de remisión. Esto puede cambiar a medida que se avanza en el
Fisiopatología de la depresión. De hecho, se ha encontrado un vínculo complejo entre
depresión e inflamación, con aproximadamente el 33% de las personas con mayor
depresión que muestra niveles elevados de biomarcadores inflamatorios periféricos.2

El enlace depresión-inflamación

Según Michael Irwin, MD, director del Centro Cousins ​​de Psiconeuroinmunología, Universidad de California, Los Ángeles, quien realizó una revisión de nuevas terapias neuroinmunológicas en la depresión con Michael Roman, MD, del Programa de Psiquiatría de la Universidad de Pennsylvania en Filadelfia,3 «Ha habido mucha investigación que apoya la asociación entre la depresión y los factores inflamatorios dentro del sistema inmune innato. En varios estudios prospectivos y experimentales, la activación de los procesos inflamatorios parece impulsar el aumento de la depresión en un subconjunto de individuos, especialmente mujeres. En varios otros estudios, los investigadores han identificado niveles elevados de citocinas proinflamatorias como la interleucina (IL) -6, el factor de necrosis tumoral (TNF) -α e IL-1β, así como concentraciones elevadas de proteínas de fase aguda en individuos con depresión.»

El dúo también encontró modelos animales que apoyan el vínculo depresión-inflamación, con evidencia de que la activación inmune puede producir comportamientos similares a la depresión en animales estresados ​​repetidamente.3 Además, los estudios han demostrado una correlación positiva entre las enfermedades inflamatorias somáticas y un mayor riesgo de depresión. Por ejemplo, un estudio de cohorte danés de 91,637 pacientes encontró un aumento de 45% y 63% en el riesgo de depresión en pacientes hospitalizados por trastornos autoinmunes e infecciones, respectivamente. 4 4

Los factores inflamatorios no solo están involucrados en la fisiopatología de la depresión, sino que también tienen implicaciones para el tratamiento. En particular, se ha demostrado que las personas con depresión tienen aumentos anormales en varios marcadores de actividad proinflamatoria, como las citocinas IL-6 y TNF-α, y esto puede predecir una respuesta deficiente a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.5 5 La supresión de estos marcadores proinflamatorios en personas con depresión podría ser crítica para la recuperación.

Terapéutica neuroinmunológica para la depresión

«Hay varios
Terapéutica neuroinmunológica bajo investigación para el tratamiento de
depresión, todo con mecanismos únicos de acción «, dijo el Dr. Irwin. «Uno
ejemplo son los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que son
inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) -1 y -2. Estudios que investigan la eficacia de
Los AINE han mostrado resultados mixtos, mientras que la terapia de aumento de AINE (el uso de
AINE para aumentar los tratamientos antidepresivos convencionales) ha producido más
resultados positivos, con estudios que muestran una mayor eficacia terapéutica de
terapias combinadas en comparación con antidepresivos y citocinas monoterapias «.

Los antagonismos de las citocinas como el TNF-α es otro
opción de tratamiento debido a su papel en la fisiopatología neuroinflamatoria
de la depresión Sin embargo, según el Dr. Irwin, «los estudios que involucran
El antagonismo de las citocinas inflamatorias no ha sido concluyente hasta la fecha.
Sin embargo, parece que el tratamiento con antagonistas de citoquinas puede mejorar
síntomas depresivos en pacientes con afecciones inflamatorias como la psoriasis,
aunque estos efectos podrían estar relacionados con una mejor calidad de vida y
remisión del trastorno inflamatorio «.

La ketamina también se ha explorado, con estudios que muestran un rápido efecto antidepresivo en pacientes con trastorno depresivo mayor.6 6 El Dr. Irwin señala que “la ketamina es un antagonista no competitivo del receptor de N-metil-aspartato con un mecanismo de acción complejo. Se ha demostrado que disminuye la indoleamina 2,3 dioxigenasa y la proporción de quinurenina / triptófano dentro del sistema nervioso central (SNC). También suprime los niveles de NF-κB, un factor de transcripción que inicia la cascada inflamatoria que se cree que juega un papel en la patogénesis de la depresión «. La esketamina, un derivado químico de la ketamina, fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. En marzo de 2019 para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo resistentes a los medicamentos.7 7

En términos de nuevos neuroinmunológicos en el horizonte para el tratamiento de la depresión, hay un estudio en curso sobre la seguridad y la tolerabilidad de JNJ 54175446 en pacientes con trastorno depresivo mayor.8 JNJ 54175446 es un antagonista del receptor P2X7 purinérgico y permeable al cerebro que modula los mecanismos extracelulares de inflamación en el SNC, el sistema nervioso periférico, la microglía y los macrófagos. El ensayo de fase 2 del medicamento está programado para completarse en 2021.9 Otro ensayo de fase 2 realizado por el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas está evaluando el efecto antidepresivo de la L-leucina en pacientes con afecciones inflamatorias, basándose en la nueva idea de usar aminoácidos como antidepresivos.10

La seguridad de la terapéutica neuroinmunológica

La mayoría de las terapias neuroinmunológicas para la depresión
son seguros, y los efectos adversos más comunes son dolores de cabeza y náuseas.
Sin embargo, en algunos casos, existen algunos riesgos significativos. «TNF-α
el tratamiento con inhibidores se ha asociado con un mayor riesgo de oportunista
infecciones por tuberculosis, sepsis bacteriana e histoplasmosis y linfoma
y otras neoplasias malignas se han reportado en niños y adolescentes pacientes »
dijo el Dr. Irwin. «Además, un estudio realizado en Corea encontró un
mayor riesgo de hemorragia intracraneal asociada con aumento de AINE
terapias Los pacientes fueron examinados 30 días después del tratamiento, y el riesgo fue
mayor en hombres que en mujeres «.

Perspectivas de futuro

Aunque los mecanismos involucrados en la relación
entre la depresión y la inflamación aún no se han entendido completamente,
representan una nueva vía emocionante para el diagnóstico y neuroinmunológico
Tratamiento de la depresión en pacientes con afecciones inflamatorias.

Referencias

1. Depresión. Organización Mundial de la Salud. http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression. 22 de marzo de 2018. Consultado el 21 de octubre de 2019.

2. Amodeo G, Trusso MA, Fagiolini A. Depresión e inflamación: desenredando un vínculo claro pero complejo y multifacético. Neurosiquiatría. 2017; 7 (4): 448-457.

3. Roman M, Irwin MR. Novedosas terapias neuroinmunológicas en la depresión: una perspectiva clínica de lo que sabemos hasta ahora [published online September 21, 2019]. Brain Behav Immun. doi: 10.1016 / j.bbi.2019.09.016

4. Benros ME, Waltoft BL, Nordentoft M, et al. Enfermedades autoinmunes e infecciones graves como factores de riesgo para trastornos del estado de ánimo: un estudio a nivel nacional. JAMA Psiquiatría. 2013; 70 (8): 812-820.

5. O’Brien SM, Scully P, Fitzgerald P, Scott LV, Dinan TG. Perfiles de citocinas en plasma en pacientes deprimidos que no responden a la terapia selectiva con inhibidores de la recaptación de serotonina. Res Psiquiatría. 2006; 41 (3-4): 326-331.

6. Grady SE, Marsh TA, Tenhouse A, Klein K. Ketamine para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y la depresión bipolar: una revisión de la literatura. Clínica de Salud Mental. 2017; 7 (1): 16-23.

7. Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. La FDA aprueba un nuevo medicamento en aerosol nasal para la depresión resistente al tratamiento; disponible solo en un consultorio médico o clínica certificados. http://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-nasal-spray-medication-treatment-resistant-depression-available-only-certified. 5 de marzo de 2019. Accedido el 21 de octubre de 2019.

8. ClinicalTrials.gov. Un estudio para investigar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacodinámica de JNJ-54175446 en participantes con trastorno depresivo mayor. NCT02902601. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02902601. Accedido el 21 de octubre de 2019.

9. ClinicalTrials.gov. Ensayo antidepresivo con antagonista P2X7 JNJ-54175446 (ATP). NCT04116606. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04116606. Accedido el 21 de octubre de 2019.

10. ClinicalTrials.gov. Efectos antidepresivos rápidos de la leucina. NCT03079297. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03079297. Accedido el 21 de octubre de 2019.

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