Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen 2 a 3 veces más probabilidades de tener depresión que aquellos sin diabetes.1 Además, del 40% al 60% de las personas con depresión exhiben interrupciones del mecanismo glucoregulador que aumentan el riesgo de diabetes.2 Esta relación depresión-diabetes puede contener respuestas al tratamiento de ambas afecciones. Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos y moleculares exactos que subyacen a la relación requieren una mayor exploración, con la resistencia a la insulina cerebral que genera mucha investigación.3
Resistencia a la insulina cerebral en la depresión
La resistencia a la insulina cerebral es una falla de las células cerebrales para responder a la actividad de la insulina.4 4 La insulina en el cerebro está regulada por el sistema nervioso central y se concentra principalmente en las regiones del hipocampo, el hipotálamo y la corteza.5 5
La evidencia sugiere 3 mecanismos fisiopatológicos o moleculares que vinculan la resistencia a la insulina cerebral con la depresión mayor: el sistema de recompensa del cerebro, el eje de estrés hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y el volumen de materia gris en ciertas regiones del cerebro.3
Resistencia a la insulina cerebral y el sistema de recompensa del cerebro
Se ha encontrado una convergencia entre resistencia a la insulina, depresión, comportamiento de búsqueda de recompensas, obesidad y diabetes.3 La insulina cerebral juega un papel en la modulación de las vías dopaminérgicas en el cerebro y, por lo tanto, las alteraciones en la señalización de la insulina provocan interrupciones en la señalización de la dopamina, lo que afecta aún más los mecanismos de recompensa y motivación del cerebro. Esto puede conducir a síntomas de depresión.2 Por ejemplo, las personas con depresión y resistencia a la insulina han mostrado alteraciones en la capacidad del cerebro para indicar saciedad, exhibiendo mayores niveles de anhedonia (incapacidad para sentir placer) y comportamiento de búsqueda de alimentos.
Resistencia a la insulina cerebral y el eje de estrés HPA
Los estudios sugieren que la resistencia a la insulina cerebral podría afectar el eje HPA, que es responsable de mediar la respuesta del cerebro al estrés. Específicamente, un eje HPA comprometido podría afectar la regulación de la secreción de glucocorticoides y conducir a respuestas anormales al estrés, contribuyendo al comportamiento depresivo.6 6
Resistencia a la insulina cerebral y volúmenes del hipocampo y la corteza cingulada anterior (ACC)
También se han postulado asociaciones entre la resistencia a la insulina y la estructura anormal y la conectividad funcional en el ACC y el hipocampo, 2 regiones del cerebro que forman la red de motivación neural. La investigación sugiere que los jóvenes con alta resistencia a la insulina tienen volúmenes reducidos en ACC y materia gris del hipocampo y síntomas depresivos más graves que aquellos con baja resistencia a la insulina.7 7 El ACC también participa en el procesamiento emocional y la toma de decisiones, y el hipocampo está relacionado con el aprendizaje y la memoria; por lo tanto, el volumen reducido en estas regiones cerebrales puede explicar el deterioro cognitivo observado en personas con resistencia a la insulina y depresión.2
La resistencia a la insulina cerebral como objetivo para tratar la depresión
El Dr. Rodrigo Barbachan Mansur, psiquiatra de la Red de Salud de la Universidad y Profesor Asistente en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Toronto, ha estado investigando el papel potencial de los agentes terapéuticos para la señalización de insulina en los tratamientos para la depresión mayor. Actualmente, se están explorando 4 fármacos antidiabéticos para detectar efectos antidepresivos.3:
1) Insulina intranasal. Los estudios clínicos han demostrado mejoras en el estado de ánimo y la memoria, así como en la respuesta del eje HPA, en personas administradas con insulina intranasal. Según el Dr. Mansur, “ha habido interés en el enfoque intranasal para la entrega de medicamentos, ya que es un método de entrega no invasivo y fácil de usar. También ofrece una rápida absorción y evita la degradación del fármaco en el tracto gastrointestinal y el metabolismo hepático posterior «. Sin embargo, sigue habiendo preocupaciones con respecto a la biodisponibilidad. «El parto intranasal tiende a ser más inconsistente que la administración oral o intravenosa, que [this has an] impacto [on] qué cantidad del medicamento está recibiendo; y esta es una de las principales razones por las cuales, hasta hace poco, los medicamentos intranasales estaban más en el ámbito de la investigación científica que en la práctica clínica habitual. En este punto, necesitamos más investigación para traducir el potencial en tratamientos empíricos reales para la depresión ”, explica el Dr. Mansur.
2) Liraglutida El equipo del Dr. Mansur también ha estado investigando la liraglutida, que es un medicamento antidiabético inyectable que puede penetrar la barrera hematoencefálica y mejorar la señalización de la insulina.
3) Metformina Este es un tratamiento para la diabetes que afecta a los reguladores del estado de la energía celular, como las proteínas mitocondriales y la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina, lo que puede conducir a mejoras en el comportamiento depresivo.
4) Agonistas gamma del receptor activado por proliferador de peroxisomas. Estos son medicamentos antidiabéticos que aumentan la insulina. Los ejemplos incluyen rosiglitazona, que ha mostrado efectos similares a los antidepresivos, y pioglitazona, que ha mostrado un mayor efecto antidepresivo en personas con resistencia a la insulina que en aquellas que no lo tienen.
Implicaciones para la práctica clínica
Según el Dr. Mansur, el uso de medicamentos para la resistencia a la insulina cerebral como tratamiento para la depresión aún es experimental. «Los tratamientos para el trastorno depresivo mayor que implican insulina y / o objetivos metabólicos aún necesitan más pruebas antes de usarse en entornos clínicos», dice.
A medida que los proveedores de atención médica y los pacientes esperan más investigaciones sobre este tema, los médicos pueden seguir confiando en las terapias que se sabe que son efectivas para tratar la depresión y la diabetes por separado. La terapia cognitiva conductual es una de esas soluciones. Según la Dra. Thalia Robakis, profesora asistente clínica en el departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la Universidad de Stanford, “la terapia cognitivo conductual es una modalidad de tratamiento altamente flexible y su forma ha demostrado ser la más beneficiosa para el tratamiento [type 2 diabetes] se centra en promover la adherencia al tratamiento y el autocuidado, ayudándolos a cumplir con los regímenes de dieta y ejercicio «. Se ha demostrado que la adherencia a comportamientos saludables reduce la sensibilidad a la insulina y los síntomas depresivos moderados.2 «Aunque no es un tratamiento en el sentido tradicional de un medicamento, el ejercicio físico mejora repetidamente los síntomas depresivos en múltiples poblaciones», dice el Dr. Mansur. Por lo tanto, el ejercicio puede usarse como medida preventiva o como agente terapéutico para la depresión.
Mejorando el diagnóstico
La relación entre la depresión y la diabetes subraya la necesidad de detectar la diabetes en personas con depresión y la detección de la depresión en las personas con diabetes. Es importante diagnosticar la posible ocurrencia simultánea de las 2 afecciones, ya que muchos casos permanecen sin diagnosticar, lo que deja a los pacientes con la carga de 2 enfermedades sin el apoyo clínico adecuado.1 De hecho, hay una falta general de criterios objetivos para diagnosticar la depresión. Sin embargo, dada la relación entre la depresión y la resistencia a la insulina, ¿podrían los marcadores metabólicos de diabetes desempeñar un papel en el diagnóstico de la depresión?
Según el Dr. Robakis, las personas con depresión exhiben niveles más altos de biomarcadores que están asociados con resistencia a la insulina (p. Ej., Adiponectina más baja) e inflamación (p. Ej., Niveles más altos de proteína C reactiva, interleucina-6, factor de necrosis tumoral-α). “Sin embargo, actualmente no hay un biomarcador único que sea lo suficientemente diferente entre las personas con depresión y controles sanos que pueda ser útil para el diagnóstico. El estándar de oro para el diagnóstico de depresión sigue siendo la entrevista clínica ”, explica. No obstante, los biomarcadores de diabetes ofrecen alguna esperanza para mejorar los diagnósticos de depresión. «Identificar marcadores de variación en la actividad metabólica entre individuos deprimidos frente a individuos sanos puede ayudarnos a comprender mejor los mecanismos que vinculan la mente y el cuerpo e identificar nuevos objetivos para el tratamiento», agrega el Dr. Robakis.
Optimizar los medicamentos existentes para la diabetes para tratar la depresión
La comprensión del impacto de la resistencia a la insulina cerebral en la depresión ha abierto una ventana a la relación depresión-diabetes, pero aún está surgiendo la comprensión de los mecanismos superpuestos entre las dos condiciones. Lo que queda claro es que la investigación continua sobre estos mecanismos será de gran valor para optimizar los medicamentos antidiabéticos existentes para tratar el trastorno depresivo mayor.
Referencias
1. Bădescu S, Tătaru C, Kobylinska L, y col. La asociación entre diabetes mellitus y depresión. J Med Life. 2016; 9 (2): 120-125.
2. Hamer J, Testani D, Mansur R, Lee Y, Subramaniapillai M, McIntyre R. Resistencia a la insulina cerebral: un objetivo de tratamiento para el deterioro cognitivo y la anhedonia en la depresión. Exp Neurol. 2019; 315: 1-8.
3. Lyra e Silva NM, Lam MP, Soares CN, Munoz DP, Milev R, De Felice FG. La resistencia a la insulina como mecanismo patogénico compartido entre la depresión y la diabetes tipo 2. Psiquiatría frontal. 2019; 10: 57.
4. Arnold SE, Arvanitakis Z, Macauley-Rambach SL. Resistencia a la insulina cerebral en diabetes tipo 2 y enfermedad de Alzheimer: conceptos y acertijos. Nat Rev Neurol. 2018; 14 (3): 168-181.
5. Sripetchwandee J, Chattipakorn N, Chattipakorn SC. Vínculos entre la resistencia a la insulina cerebral inducida por la obesidad, la disfunción mitocondrial cerebral y la demencia. Endocrina frontal (Lausana). 2018; 9: 496.
6. Kullmann S, Heni M, Hallschmid M, Fritsche A, Preissl H, Häring HU. Resistencia a la insulina cerebral en la encrucijada de trastornos metabólicos y cognitivos en humanos. Physiol Rev. 2016; 96 (4): 1169-1209.
7. Singh MK, Leslie SM, Packer MM. El cerebro y el comportamiento se correlacionan con la resistencia a la insulina en jóvenes con depresión y obesidad. Horm Behav. 2019; 108: 73-83.
