Análisis de variantes genéticas raras y novedosas en esquizofrenia y demencia

Se han descubierto variantes raras y dañinas en 18 genes de pacientes que eran mexicanos con fenotipos extremos de esquizofrenia o demencia de Alzheimer de aparición tardía, según un estudio publicado en Revista de Investigación Clínica [Journal of Clinical Investigation]. También se descubrió un posible vínculo entre el deterioro cognitivo y la psicosis a través de una variación en el gen 1 miembro de la subfamilia C del cassette de unión a ATP. Los investigadores advierten que todos los descubrimientos deberían corroborarse a través de la investigación con muestras de mayor tamaño.

La esquizofrenia y la demencia se encuentran entre las enfermedades neuropsiquiátricas más comunes. En comparación con las personas sin esquizofrenia, las personas con esquizofrenia tienen un riesgo doble de demencia, pero la etiología de estas enfermedades complejas aún no se ha dilucidado por completo. Aunque los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han explicado aproximadamente el 12% de la variación fenotípica, existe una aparente heredabilidad faltante, que podría encontrarse utilizando la secuenciación de próxima generación para investigar variantes raras, altamente dañinas y novedosas que no se incluyen rutinariamente en Análisis de GWAS. El estudio actual fue diseñado para hacer esto en 184 genes en 19 pacientes (n = 7 para la demencia de tipo tardío de tipo Alzheimer y n = 12 para la esquizofrenia) tratados en el Grupo de Estudios Médicos y Familiares de Carracci y la Clínica Geriátrica en Hospital Psiquiátrico «Fray Bernardino Alvarez» en la Ciudad de México, México, entre 2011 y 2013.

Los análisis detectaron 1274 variantes en los 184 genes. En 3 de los 7 pacientes con demencia (42,9%), se detectaron 5 variantes dañinas en 5 genes (neurexina 1; receptor de 5-hidroxitriptamina 1A; miembro 2 de la subfamilia H del canal dependiente de voltaje de potasio; carbonil reductasa 1; y subfamilia de casetes de unión a ATP C miembro 1); no se observaron variantes nuevas o de pérdida de función (LoF). Un paciente con demencia portaba 3 de las 7 variaciones dañinas de neurexina 1; subfamilia H del canal dependiente de voltaje de potasio miembro 2; y casete de unión a ATP subfamilia C miembro 1; y este paciente obtuvo el puntaje más bajo en el examen de mini estado mental, lo que demuestra que la condición del paciente afectó a casi todas sus áreas cognitivas. Entre los pacientes con esquizofrenia, se detectaron 13 variantes en 13 genes

  • ankyrin 2;
  • citocromo P450 familia 3 subfamilia A miembro 4;
  • atraer clientes o negocios;
  • Receptor 7 de 5-hidroxitriptamina;
  • Proteína de armazón DISC1;
  • timidilato sintetasa;
  • citocromo P450 familia 2 subfamilia B miembro 6;
  • metilenetetrahidrofolato reductasa;
  • neuregulina 1;
  • portador de solutos familia 6 miembro 5;
  • factor neurotrófico derivado del cerebro;
  • receptor ionotrópico de glutamato tipo NMDA subunidad 2B; y
  • ATP vinculante cassette subfamilia C miembro 1.

De estos genes, 4 eran variantes LoF en ankyrin 2; citocromo P450 familia 3 subfamilia A miembro 4; atraer clientes o negocios; y receptor de 5-hidroxitriptamina 7. Se identificaron seis variantes nuevas, que representan casi la mitad de todas las variantes genéticas detectadas en estos pacientes. Diez de los 12 pacientes con esquizofrenia (83,33%) eran portadores de una variante perjudicial. El paciente que portaba el LoF en el gen 4 del miembro 4 de la subfamilia A de la familia 3 del citocromo P450 tenía esquizofrenia resistente al tratamiento, y el paciente que portaba las variantes del gen de la proteína del andamio DISC1 tenía los puntajes de función cognitiva más bajos en el examen del estado mini mental.

Los investigadores del estudio concluyeron que encontraron algo raro y novedoso
variantes perjudiciales en 18 genes en esta población de pacientes, incluidos
variantes que pueden estar relacionadas con el deterioro cognitivo y resistente al tratamiento
esquizofrenia. Además, señalaron una variación en la unión de ATP
gen de la subfamilia C del miembro 1 del cassette que podría ser un vínculo entre la psicosis y
deterioro cognitivo Sin embargo, también destacaron que este estudio debería ser
visto como un análisis exploratorio, y los resultados deben ser corroborados en
Estudios de investigación con muestras de mayor tamaño.

Referencia

Martínez-Magaña JJ, Genís-Mendoza AD, González-Covarrubias V, et al. Análisis exploratorio de variantes raras y novedosas en pacientes mexicanos diagnosticados de esquizofrenia y demencia. Rev Invest Clin. 2019; 71 (4): 246-254.

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