Autor del estudio Preguntas y respuestas: un nuevo tratamiento antipsicótico para la esquizofrenia

Un nuevo fármaco antipsicótico ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos de fase 2, según los hallazgos publicados en el New England Journal of Medicine. El antipsicótico, SEP-363856, muestra actividad agonista en el receptor 1 asociado a la amina traza (TAAR1) y los receptores 5-hydroxytryptatime tipo 1A (5-HT1A), pero no se dirige a los receptores de dopamina D2.

En un ensayo controlado aleatorio de 4 semanas y un estudio abierto de extensión de 26 semanas, SEP-363856 redujo significativamente los síntomas positivos y negativos y mostró un perfil de seguridad aceptable, sin indicación de síntomas extrapiramidales (EPS) o desregulación metabólica común en la mayoría Antipsicóticos antagonistas D2. Para obtener más información sobre SEP-363856 como un nuevo tratamiento para la esquizofrenia, hablamos con 2 autores del estudio: Kenneth Koblan, PhD, Director Científico de Sunovion Pharmaceuticals, Marlborough, Massachusetts, y John Krystal, MD, Co-Director del Centro de Yale para Investigación clínica en la Facultad de medicina de Yale, New Haven, Connecticut. La entrevista fue editada para mayor claridad, gramática y legibilidad.

¿Cuál crees que es el mayor impacto de los resultados de este estudio?

Dr. Krystal: Hemos querido un medicamento con un nuevo mecanismo durante 50 años y si este medicamento funciona, podría ser el primero en brindarnos una alternativa. Este es un medicamento que parece ser efectivo para tratar los síntomas generales de la esquizofrenia, no solo la psicosis, y hasta ahora es extremadamente seguro y bien tolerado, lo que siempre es bienvenido.

Dr. Koblan: El camino en el que estamos trabajando es bastante novedoso y distinto, y anteriormente se subestima en lo que respecta a la neuropsicofarmacología. Existe la posibilidad de indicaciones adicionales donde hay necesidades médicas no satisfechas en enfermedades como el trastorno bipolar o el trastorno depresivo mayor. Una gran conclusión es que se necesita trabajo adicional en el campo para comprender el papel que pueden desempeñar TAAR1 y 5-HT1A en otras afecciones psiquiátricas.

¿Cómo ve que este nuevo antipsicótico contribuye al campo del tratamiento de la esquizofrenia?

Dr. Krystal: Uno de los santos griales para el desarrollo de medicamentos para la esquizofrenia ha sido identificar tratamientos que reduzcan los síntomas de la esquizofrenia sin bloquear el receptor de dopamina D2. Aunque los medicamentos antipsicóticos actuales ayudan a muchas personas, los pacientes con esquizofrenia experimentan síntomas residuales. El bloqueo del receptor de dopamina D2 causa un estado de deficiencia de señalización de dopamina, particularmente si los medicamentos se usan en dosis demasiado altas y los síntomas de alguna manera se parecen a la enfermedad de Parkinson.

SEP-363856 no produjo los efectos secundarios motores que asociamos con los medicamentos antipsicóticos estándar o los cambios metabólicos, con aumento de peso o aumento de los niveles de lípidos en la sangre. Es emocionante porque los medicamentos que son bien tolerados tienen más probabilidades de ser tomados por personas que los necesitan.

Dr. Koblan: Desde nuestra perspectiva, estamos enfocados en brindar medicamentos innovadores a los pacientes y la necesidad médica insatisfecha de los aproximadamente 2.5 millones de pacientes esquizofrénicos en los Estados Unidos y más de 23 millones en todo el mundo, que están buscando una terapia novedosa. Esperamos poder avanzar con el primero de una nueva clase de medicamentos para tratar los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, así como ofrecer un perfil de seguridad nuevo y diferenciado.

¿Puede explicar un poco más sobre lo que quiere decir con el nuevo perfil de seguridad para esta clasificación de medicamentos?

Dr. Koblan: Desde el descubrimiento de los primeros agentes antipsicóticos hace más de 60 años, todos los antipsicóticos principales actúan bloqueando el receptor de dopamina D2. Son antagonistas del receptor de dopamina D2, y los antipsicóticos atípicos de segunda generación agregan otro objetivo 5-HT2A. Si bien son efectivos en el tratamiento de los síntomas positivos, en general tienen una eficacia mínima en los síntomas negativos, como la apatía o la expresión emocional reducida. También tienen algunos efectos secundarios: efectos cardiometabólicos, aumento de peso y EPS. SEP-363856 se ha asociado con cierta somnolencia y efectos gastrointestinales, pero el perfil neurológico y metabólico fue similar al placebo.

¿Existe alguna hipótesis potencial que pueda explicar cómo el agonismo en TAAR1 y 5-HT1A influye en los síntomas de la esquizofrenia?

Dr. Koblan: SEP-363856 inhibe la activación de un subconjunto de neuronas en el área tegmental ventral del mesencéfalo, un sitio que se sabe que está desregulado en pacientes esquizofrénicos. Por lo tanto, podemos modular ese circuito de salida de dopamina. SEP-363856 también inhibe el disparo en el rafe dorsal, un área que se sabe que es hiperactiva en la esquizofrenia.

¿Existe un cronograma para los ensayos de fase 3, especialmente dados los posibles retrasos en el reclutamiento debido a COVID-19?

Dr. Koblan: Sunovion realizó una reunión de final de fase 2 con la FDA y hace aproximadamente un año recibió una designación de terapia innovadora. Acordamos un programa de registro de fase 3 y lo iniciamos bajo el nombre de desarrollar enfoques innovadores para los trastornos mentales (DIAMOND). Estamos comprometidos con los estudios clínicos que se describen en ese programa y seguimos monitoreando el impacto que COVID-19 podría tener en ese estudio.

Sabiendo que Sunovion también produce LATUDA, un antipsicótico antagonista D2, ¿podría haber futuros estudios cara a cara?

Dr. Koblan: LATUDA tiene un perfil diferenciado con respecto a EPS y efectos cardiometabólicos. En este momento, el programa de replicación de fase 3 no incluye una comparación directa con LATUDA. Se está discutiendo sobre otros posibles estudios cara a cara en los que podemos trabajar en el futuro.

¿Hay algo más que creas que los médicos deberían saber?

Dr. Koblan: Sunovion se ha centrado en un enfoque innovador para analizar las necesidades no satisfechas de los pacientes: desde nuestra perspectiva, la seguridad cardiometabólica en términos de lípidos y prolactina y EPS. Hay otras moléculas en nuestra cartera que se dirigen a otras enfermedades como la depresión resistente al tratamiento o la depresión bipolar. Los estudios iniciales nos alientan y nos comprometemos con la replicación y el registro completo. Es el primero de lo que esperamos sea una tubería de nuevos medicamentos para tratar afecciones graves de salud mental.

Referencia

Koblan KS, Kent J, Hopkins SC, et al. Medicamento que no se une al receptor D2 para el tratamiento de la esquizofrenia. N Engl J Med. 2020; 382: 1497-1506.

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