Según hallazgos recientes publicados en Psiquiatría biológica,Los investigadores afiliados a la Universidad de Yale identificaron nuevos biomarcadores tempranos (neuroimagen y comportamiento) de la esquizofrenia en un modelo preclínico de ratas.
Los modelos de roedores son esenciales para examinar las bases neurobiológicas y conductuales de la esquizofrenia debido a la compleja interacción entre las variables genéticas y ambientales en los trastornos neuropsiquiátricos. Por ejemplo, las ratas expuestas a la mitotoxina acetato de metilazoximetanol (MAM) durante el día embrionario 17 muestran un fenotipo similar al de las personas diagnosticadas con esquizofrenia.
Basado en varios criterios, este es un modelo apropiado de esquizofrenia porque las ratas MAM exhiben correlaciones conductuales, neurofisiológicas y neuroanatómicas de esquizofrenia en una población humana.
La adolescencia es un período de tiempo en que el riesgo de trastornos psiquiátricos es alto y, por lo tanto, es necesario identificar los factores de riesgo durante la adolescencia que pueden predisponer a afecciones como la esquizofrenia. Hasta ahora, la disfunción neural inducida por MAM se ha estudiado predominantemente en ratas adultas, y solo unos pocos estudios examinaron ratas MAM adolescentes.
En el estudio actual, los investigadores realizaron varios escáneres cerebrales in vivo para examinar la morfología. [MRI/ (diffusion tensor imaging (DTI)], funcional (fMRI) y metabólico [magnetic resonance spectroscopy (MRS)] alteraciones en ratas MAM adultas tempranas. También utilizaron una tarea de aprendizaje reversible basada en recompensas para examinar la función cognitiva en los mismos animales.
Los hallazgos estructurales de MRI indican que las ratas MAM en la edad adulta temprana tienen cerebros más pequeños, principalmente en las áreas visuales primarias, en comparación con los animales de control. Las ratas MAM también tienen ventrículos laterales más grandes, lo que es coherente con los informes anteriores en ratas MAM adultas.
Además, los resultados muestran que la integridad de la materia blanca está comprometida en ratas MAM, y las diferencias observadas en la anisotropía fraccionada, medida por DTI, pueden deberse a los cambios específicos de la región en el grosor del cuerpo calloso. Más específicamente, las ratas MAM han aumentado el grosor en las regiones posteriores del cuerpo calloso y disminuido el grosor en las regiones anteriores del cuerpo calloso.
Los investigadores también calcularon la conectividad funcional fMRI en estado de reposo. Los datos indican que las ratas MAM tienen más conexiones entre la corteza visual y muchas otras regiones corticales y subcorticales, en comparación con las ratas en el grupo de control. Por el contrario, las ratas MAM tienen una conectividad cerebral funcional más baja entre la corteza orbitofrontal izquierda (OFC) y otras regiones del cerebro, en relación con las ratas de control. OFC es un área cerebral involucrada en muchas funciones relacionadas con la flexibilidad conductual y la evaluación de recompensas. El investigador también informó diferencias dentro de la región entre los animales experimentales y de control en la mayoría de las áreas corticales, el mesencéfalo, el hipotálamo y el hipocampo dorsal.
Se observaron diferencias metabólicas entre las regiones del cerebro entre dos grupos de animales, y estos hallazgos están en línea con los datos de fMRI. Los datos de tinción inmunohistoquímica indican que las ratas MAM tienen mayor densidad neuronal en la corteza visual pero menor densidad neuronal en OFC; Estas diferencias pueden explicar las diferencias metabólicas observadas en estas regiones del cerebro (por ejemplo, las ratas MAM tienen un metabolismo de glucosa más alto en la corteza visual pero un metabolismo de glucosa más bajo en la OFC).
Según la hipótesis de los investigadores, con base en los datos de neuroimagen, los comportamientos mediados por OFC fueron alterados en ratas MAM en la edad adulta temprana. «Las ratas MAM son mejores para adaptar su respuesta cuando las probabilidades de refuerzo cambiaron», escribieron. En otras palabras, las ratas MAM exhiben un «fenotipo hiperflexible» en una tarea de toma de decisiones basada en recompensas. Este fenotipo de ratas MAM jóvenes es contrario a los informes anteriores donde se demostró que las ratas MAM más viejas tenían dañado aprendizaje inverso.
«Los comportamientos de búsqueda de recompensas se asoman en la adolescencia y luego disminuyen con un aumento concomitante en el control prefrontal y una disminución en la concentración de dopamina en el cerebro medio» y, por lo tanto, «la disminución dependiente de la edad en la sensibilidad de recompensa podría explicar esta discrepancia», señalaron los autores. En otros dos estudios no relacionados, se ha observado una mayor flexibilidad conductual en modelos de conductas similares a la esquizofrenia.
Los autores mencionaron que el uso de un agonista de los receptores adrenérgicos alfa-2, la dexmedetomidina, para la sedación durante la obtención de imágenes es una limitación, pero, «dado que las ratas MAM y de control estaban expuestas al mismo anestésico, [they] cree que el análisis comparativo revela cambios específicos del modelo «.
«Dado que cada uno de estos métodos de resonancia magnética es clínicamente traducible, estos marcadores podrían contribuir al diagnóstico precoz y al desarrollo de nuevas terapias de esquizofrenia», concluyeron los investigadores en su publicación.
Referencia
Kaneko G, Sanganahalli BG, Groman SM, et al. Hipofrontalidad e hiperactividad posterior en la esquizofrenia temprana: imagenología y comportamiento en un modelo preclínico. Imagen y marcadores de comportamiento de la esquizofrenia temprana. Biol Psychiatry. 2016. doi: 10.1016 / j.biopsych.2016.05.019.
