La epigenética es una de las áreas de investigación de más rápido crecimiento en biología. Los mecanismos epigenéticos controlan la expresión génica de forma dinámica independientemente de la variación de la secuencia de ADN. La regulación epigenética anormal se ha implicado en varios trastornos neuropsiquiátricos como la adicción, la ansiedad, la depresión, el trastorno de estrés postraumático y la esquizofrenia.
Debido a que los procesos epigenéticos son heredables y pueden influir en la regulación transcripcional, podrían potencialmente alterar la homeostasis celular y tener efectos fenotípicos a largo plazo. Este razonamiento ha inspirado un creciente cuerpo de investigación que investiga si los cambios epigenéticos, típicamente indicados por patrones de metilación del ADN y modificaciones de histonas, diferencian a las personas con fenotipos particulares. Este enfoque se denomina estudio de asociación de todo el epigenoma (EWAS) y es similar a los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) que examinan los vínculos entre los fenotipos y la variabilidad genética.
Además, el «epigenoma es un candidato atractivo para mediar las respuestas a largo plazo a los estímulos celulares, como los efectos ambientales que modifican el riesgo de enfermedad», según los autores de una reciente revisión publicada en Genética PLOS. Sin embargo, tales estudios son parte de un grupo de estudio más amplio llamado «enfermedad-ómicas», que tiene problemas que limitan la interpretabilidad de los hallazgos. En su artículo, los autores de la Universidad de Bristol en el Reino Unido y el Colegio de Medicina Albert Einstein en Nueva York identificaron problemas actuales con la investigación epigenómica, y ofrecen soluciones que podrían permitir que dichos estudios cumplan su potencial en la producción de nuevas ideas valiosas.
En contraste con los loci genéticos, la gran mayoría de los cuales permanecen constantes a lo largo de la vida de un individuo, los patrones epigenéticos pueden cambiar. «La constancia y la asignación aleatoria de las características genéticas permiten que el diseño del estudio de caso / control tenga éxito, lo que permite que los resultados se interpreten como causales», declararon los autores. Las mediciones epigenéticas, por otro lado, tienen riesgos similares a otras mediciones fenotípicas en un diseño de caso / control, como problemas con la verificación y la causalidad inversa.
Al intentar establecer la causalidad entre dos mediciones, el epidemiólogo primero debe eliminar los problemas comunes a los estudios observacionales: asociaciones espurias, que incluyen falsos positivos y sesgo de publicación, y la verificación y otros sesgos de selección; y asociaciones confiables pero no causales, tales como confusión y causalidad inversa.
Según el documento, uno de los otros problemas con la interpretación de los resultados de EWAS se refiere al impacto del subtipo de células. «Uno de los principales enfoques ha sido el potencial de la heterogeneidad proporcional del subtipo celular para influir en los patrones de metilación del ADN observados en grupos de células», como lo respaldan numerosos estudios recientes, informaron los autores. Encontraron evidencia de subtipos de células con distintos patrones de metilación, y es «probable que incluso cuando se utilizan técnicas de purificación, un grupo de células esté compuesto por múltiples epigenomas, generando lo que llamamos un ‘metaepigenoma'», dijeron. .
Incluso los estudios cuidadosamente diseñados generalmente detectan solo cambios modestos de metilación, y los resultados indican una respuesta celular en mosaico para los cambios epigenéticos asociados con el fenotipo. Los grados limitados de cambio de metilación también pueden ser el resultado de, en lugar de causar, cambios transcripcionales. Aún más preocupante es la influencia del polimorfismo del ADN, que representa aproximadamente del 22% al 80% de la variabilidad de la metilación entre las personas. Los autores dicen que ningún estudio de EWAS hasta la fecha puede considerarse completamente interpretable, ya que los hallazgos pueden deberse a los efectos de los subtipos celulares o la variabilidad transcriptómica o genómica.
La planificación adecuada del estudio desde el principio es un paso que puede ayudar a mejorar la interpretabilidad. El enfoque transversal de caso / control generalmente no es una elección sólida debido a problemas de verificación y la posibilidad de causalidad inversa, y estos problemas no se pueden solucionar con un tamaño de muestra más grande o un tipo diferente de célula. Un diseño de estudio longitudinal puede proporcionar información relevante tanto para los biomarcadores como para los mecanismos, y permite a los investigadores identificar los cambios epigenéticos que ocurren antes del desarrollo del fenotipo.
Los autores ofrecen una lista de verificación que incorpora estos diversos elementos sobre cómo mejorar la interpretabilidad de los resultados de EWAS, incluido el consejo de «realizar estudios transcriptómicos en las mismas células analizadas para detectar cambios epigenéticos y genotipado de los mismos individuos», que «permite una serie de causas y las consecuencias de los cambios de los reguladores epigenéticos para ser interpretados «.
Referencia
Birney E, Smith GD, Greally JM. Estudios de asociación de todo el epigenoma y la interpretación de la enfermedad –ómica. PLOS Genet. 2016; 12 (6): e1006105.
