Disminución del efecto del tratamiento, aumento de la respuesta al placebo en ensayos clínicos de esquizofrenia

Durante la última década, las preocupaciones han aumentado durante el aumento de la respuesta al placebo y la disminución del efecto del tratamiento observado en los ensayos clínicos para la esquizofrenia. Estas inquietudes se confirmaron en una encuesta de datos de ensayos clínicos de Nuevas Solicitudes de Drogas (NDA) presentada a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) de 1991 a 2009.2 De mayor preocupación, esta tendencia ha continuado en los últimos años, según los datos de NDA de 2009 a 2015 publicados en el Revista de psicología clínica. En ambos estudios, la tendencia fue más pronunciada en los ensayos clínicos realizados en América del Norte.

Los estudios anteriores a 2009 y posteriores a 2009 utilizaron ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo realizados en adultos con diagnóstico de esquizofrenia.Los investigadores notaron un cambio de la mayoría de los ensayos clínicos que se realizan exclusivamente en América del Norte a la mayoría que se realizan de manera multirregional. El estudio anterior a 2009 utilizó NDA para 12 fármacos antipsicóticos probados en 21 ensayos norteamericanos y 11 ensayos multirregionales (N = 11,567). Los NDA para 3 medicamentos se presentaron a la FDA de 2009 a 2015. En el estudio posterior a 2009, la mayoría de los ensayos se realizaron internacionalmente, con 4 ensayos norteamericanos y 10 ensayos multirregionales (N = 6434). Los investigadores cuantificaron la respuesta media al placebo como el cambio medio desde el inicio en las puntuaciones totales de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS), que constituyeron el resultado primario de interés.

Los resultados del presente estudio confirmaron una continuación de la tendencia identificada en el estudio anterior a 2009 para la respuesta elevada al placebo (aumento de −6.4 a −10.5 cambio medio en la puntuación PANSS) y reducción del efecto del tratamiento (disminución de −8.6 a −5.8 media cambio de puntaje). En los ensayos norteamericanos, la respuesta media al placebo cambió de −4.3 en el estudio anterior a 2009 a −8.5 en el estudio posterior a 2009. En los estudios multirregionales, el cambio en la respuesta media al placebo fue de -10.0 a -11.3 desde los estudios anteriores a 2009 a los posteriores a 2009.

Los cambios en la respuesta media al fármaco se mantuvieron estables desde los estudios anteriores a 2009 hasta posteriores a 2009 en los ensayos norteamericanos (−13.1 a −13.0) y en los ensayos multirregionales (−18.0 a −18.0). El efecto medio del tratamiento, calculado como la respuesta media al fármaco menos la respuesta media al placebo, cambió entre el estudio anterior a 2009 y el posterior a 2009, pasando de −9.0 a −3.4 en los estudios norteamericanos y de −8.1 a −6.4 en los ensayos multirregionales .

En particular, la tasa de éxito de los ensayos clínicos se redujo del 78% al 57% durante los 2 períodos, incluso cuando los tamaños de muestra generalmente aumentaron en casi 30 participantes y la gravedad de la enfermedad de referencia se mantuvo igual. Los investigadores sugirieron que la mayor respuesta al placebo en los ensayos de América del Norte podría estar impulsando a los patrocinadores a utilizar exclusivamente ensayos multirregionales para la aprobación de medicamentos para mejorar las tasas de éxito.

Las variaciones en los estándares de atención médica podrían conducir a una mayor heterogeneidad en las respuestas a medicamentos y placebo, y por lo tanto a patrones de abandono. Los investigadores pidieron la reexaminación del diseño del estudio para futuros ensayos, así como la observación cercana de la conducta del ensayo.

En un comentario que lo acompaña, el Dr. Thomas P. Laughren, del Instituto y Red de Ensayos Clínicos del Hospital General de Massachusetts en Boston, concluyó que el estudio posterior a 2009 subestima severamente el efecto del efecto reducido del tratamiento en los ensayos de esquizofrenia.3 El Dr. Laughren indicó que el estudio puede estar limitado por la incapacidad de estratificar los ensayos por programa y señaló que el examen de las diferencias regionales podría aportar una visión adicional. También expresó su preocupación de que las compañías farmacéuticas puedan abandonar por completo los ensayos clínicos en América del Norte.3

El Dr. Laughren solicitó la creación de una gran base de datos compartida a nivel de pacientes a partir de todos los ensayos clínicos controlados con placebo, aunque advirtió que las compañías farmacéuticas probablemente no financiarían ni aportarían datos. “Lo único que está claro es que este es un problema grave que tendrá un impacto negativo en la investigación de la esquizofrenia y, en última instancia, en la salud pública. Todos deberíamos estar preocupados por eso ”, concluyó el Dr. Laughren.3

Referencias

1. Gopalakrishnan M, Zhu H, Farchione TR, et al. La tendencia de aumentar la respuesta al placebo y disminuir el efecto del tratamiento en los ensayos de esquizofrenia continúa: una actualización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. J Clin Psychiatry. 2020; 81 (2): 19r12960.

2. Khin NA, Chen YF, Yang Y, Yang P, Laughren TP. Análisis exploratorios de los datos de eficacia de los ensayos de esquizofrenia en apoyo de las nuevas solicitudes de medicamentos presentadas a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. J Clin Psychiatry. 2012; 73 (6): 856–864.

3. Laughren TP. Una crisis creciente en el desarrollo de fármacos para la esquizofrenia: detección de señales fallidas en Norteamérica y otros sitios de ensayos clínicos. J Clin Psychiatry. 2020; 81 (2): 19com13110.

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