En proceso: agentes para la esquizofrenia y los trastornos del estado de ánimo

Se están preparando diferentes formulaciones de medicamentos existentes y varios medicamentos nuevos para el tratamiento de la esquizofrenia y los trastornos del estado de ánimo y podrían estar disponibles para los pacientes pronto.

Los nuevos medicamentos en desarrollo se dirigen a varios receptores, en lugar de solo dopamina y serotonina, como ocurre con los antipsicóticos actuales. En el caso de las formulaciones, las versiones más nuevas tienen ventajas como un programa de dosificación más conveniente, que puede mejorar la adherencia del paciente.

Formulaciones inyectables de acción prolongada

Se está desarrollando una nueva formulación inyectable de acción prolongada de aripiprazol (Abilify, Alkermes) para el tratamiento de la esquizofrenia.1,2 Llamado aripiprazol lauroxil, el medicamento difiere de la preparación de acción prolongada actualmente comercializada por Otsuka y Lundbeck en que estará disponible en una jeringa precargada lista para usar. Se están estudiando formulaciones de uno y dos meses.

Los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 en el que participaron 623 pacientes con esquizofrenia aguda, indican que aquellos tratados con la inyección una vez al mes de 441 mg o 882 mg de aripiprazol lauroxil experimentaron reducciones estadísticamente significativas en positivo y Puntajes totales de la escala de síndrome negativo desde el inicio hasta la semana 12 en comparación con placebo (-10,9 puntos, PAGS<0.001 para aripiprazol lauroxil 441 mg; y -11,9 puntos, PAGS<0.001 para aripiprazol lauroxil 882 mg).2

Otro inyectable de acción prolongada para la esquizofrenia, una formulación de tres meses de palmitato de paliperidona (Invega, Janssen), también está en desarrollo.

Los investigadores inscribieron a 509 pacientes, que fueron tratados y estabilizados por primera vez con la formulación de un mes aprobada por la FDA (Invega Sustenna), y los asignaron al azar al tratamiento con la formulación de investigación de tres meses o placebo.

Los resultados de un análisis intermedio indicaron que la formulación de tres meses fue superior al placebo en retrasar el tiempo hasta la primera recaída de los síntomas esquizofrénicos. El fabricante de medicamentos Janssen planea presentar una Solicitud de Nuevo Medicamento ante la FDA de EE. UU. Para la formulación de tres meses de palmitato de paliperidona para fines de 2014.3

Agonistas parciales del receptor de dopamina

Cariprazina (Forest) y brexpiprazol (Otsuka y Lundbeck), dos nuevos agonistas parciales del receptor de dopamina se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase 3 para la esquizofrenia y varios trastornos del estado de ánimo.4 4

Ofrecen mejoras incrementales en terapias ya establecidas dentro de la clase de antipsicóticos de segunda generación, y podrían servir como alternativas al aripiprazol, que actualmente es el único agonista parcial del receptor de dopamina aprobado por la FDA disponible.

Los estudios de fase 3 completos para cariprazina incluyen ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados en esquizofrenia (NCT01104779, NCT01104766 y NCT01412060) * y manía bipolar aguda (NCT01058668, NCT01058096). Un estudio adicional de fase 3 (NCT01715805) está en curso para la cariprazina como terapia complementaria en el trastorno depresivo mayor agudo (MDD).

En noviembre de 2012, se presentó a la FDA una FDA para la esquizofrenia y los episodios maníacos o mixtos asociados con los trastornos del trastorno bipolar I.5 5, pero no fue aprobado inicialmente.6 6 Sin embargo, se espera que la solicitud sea revisada nuevamente.

Los estudios completos de fase 3 para brexpiprazol incluyen ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados para el uso complementario del medicamento en MDD (NCT01360632, NCT01360645) y para el tratamiento de la esquizofrenia aguda (NCT01393613, NCT01396421).

Los estudios de fase 3 en curso están examinando el uso de brexpiprazol como tratamiento para la esquizofrenia (NCT01668797, NCT01810380, NCT01451164), agitación asociada con la demencia del tipo de Alzheimer (NCT01862640, NCT01922258), uso adyuvante en el tratamiento de MDD (NCT07271, 271, NCT07277, NCT07277, NCT017277, NCT01727, NCT07277, NCT07277, NCT07277, NCT017277, NCT017277, NCT017277, NCT018277 en el tratamiento del trastorno de estrés postraumático (NCT01987960).

El 14 de julio de 2014, se acaba de presentar una NDA para la esquizofrenia y el tratamiento complementario de las indicaciones de MDD.7 7

Las características diferenciales entre los agonistas parciales de dopamina son sus perfiles farmacodinámicos variados en las diversas dopaminas (por ejemplo, unión preferencial a D3 vs. D2 receptores) y receptores de serotonina.4,8 Las diferencias farmacocinéticas también pueden ser clínicamente relevantes, como la vida media prolongada del metabolito didesmetil-cariprazina de la cariprazina.8

Receptores de glutamato

De especial interés son los compuestos más novedosos que se dirigen a varios sitios receptores en lugar de únicamente a la dopamina y la serotonina.

Hubo dos candidatos prometedores en los ensayos de fase 3 que se centraron en los receptores de glutamato para el tratamiento de la esquizofrenia: pomaglumetad metionil (Eli Lilly)9 y bitopertina (Roche).10 Desafortunadamente, ambos candidatos fallaron en los ensayos de etapa tardía y el desarrollo se detuvo.

Sin embargo, todavía está en funcionamiento la enceniclina (Forum Pharmaceuticals, anteriormente EnVivo Pharmaceuticals), un coagonista del receptor nicotínico alfa-7 que se está estudiando como un tratamiento procognitivo complementario para pacientes con esquizofrenia, que reciben terapia antipsicótica atípica estable crónica.

Leslie Citrome, MD, MPH, es Profesor clínico de psiquiatría y ciencias de la conducta en el New York Medical College en Valhalla, Nueva York y miembro de la Junta de directores de la Sociedad Estadounidense de Psicofarmacología Clínica.

Divulgaciones: En los últimos 36 meses, Citrome se ha dedicado a la investigación colaborativa con, o ha recibido honorarios de consultoría o presentación de: Alexza, Alkermes, AstraZeneca, Avanir, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Forest, Forum, Genentech, Janssen, Jazz, Lundbeck , Merck, Medivation, Mylan, Novartis, Noven, Otsuka, Pfizer, Reckitt Benckiser, Reviva, Shire, Sunovion, Takeda, Teva y Valeant.

Referencias

  1. Alkermes anuncia resultados positivos de primera línea del estudio fundamental de fase 3 de aripiprazol lauroxil para el tratamiento de la esquizofrenia [press release]. Dublín, Irlanda: Alkermes; 8 de abril de 2014. Disponible en: http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=92211&p=irol-newsArticle&ID=1916604

  2. SR, Risinger R, Du Y et al. Cartel # II-75. Seguridad y eficacia de aripiprazol lauroxil: resultados de un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en sujetos con exacerbación aguda de la esquizofrenia. Presentado en: 54ª Reunión Anual de la Sociedad Americana de Psicofarmacología Clínica. 16-19 de junio de 2014: Hollywood, Florida.

  3. El tratamiento en investigación de Janssen para la esquizofrenia muestra una eficacia positiva, retrasa la recaída [press release]. Titusville, Nueva Jersey: Janssen; 20 de marzo de 2014. Disponible en: http://www.investor.jnj.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=834181.

  4. Citrome L. Una revisión de la farmacología, la eficacia y la tolerabilidad de los antipsicóticos orales recientemente aprobados y futuros: un enfoque de medicina basada en la evidencia. Drogas del SNC. 2013; 27 (11): 879-911.

  5. Forest Laboratories presenta una nueva solicitud de medicamento para cariprazina para el tratamiento de la esquizofrenia y los episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I [press release]. Nueva York, NY: Forest Laboratories; 28 de noviembre de 2012.

  6. Forest Laboratories y Gedeon Richter reciben una carta de respuesta completa para la cariprazina [press release]. Nueva York, NY: Forest Laboratories; 21 de noviembre de 2013.

  7. Otsuka y Lundbeck presentan una nueva solicitud de medicamentos en los EE. UU. Para brexpiprazol para el tratamiento de la esquizofrenia y como terapia complementaria para el tratamiento del trastorno depresivo mayor [press release]. Tokio, Japón: Otsuka; 14 de julio de 2014. Disponible en: http://www.otsuka.com/en/hd_release/release/pdf.php?news=966

  8. Citrome L. Cariprazina: química, farmacodinámica, farmacocinética y metabolismo, eficacia clínica, seguridad y tolerabilidad. Opinión de expertos de drogas Metab Toxicol. 2013; 9 (2): 193-206.

  9. Lilly detiene el desarrollo de fase III de pomaglumetad metionil para el tratamiento de la esquizofrenia en función de los resultados de eficacia [press release]. Nueva York, NY: Eli Lilly; 29 de agosto de 2012. Disponible en: http://newsroom.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=703018.

  10. Roche proporciona actualizaciones sobre los primeros dos de seis estudios de fase III de bitopertina en esquizofrenia [press release]. Basilea, Suiza: Roche; 21 de enero de 2014. Disponible en: http://www.roche.com/media/media_releases/med-cor-2014-01-21.htm.

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