La loxapina inhalada promete tratar la agitación relacionada con la esquizofrenia

La esquizofrenia afecta a 23 millones de personas en todo el mundo.1 La agitación es un problema común y costoso asociado con la condición psiquiátrica. Como tal, la identificación temprana y la intervención rápida son las claves para garantizar que la agitación no se convierta en un comportamiento más agresivo.

Las pautas aceptadas enfatizan la necesidad de estrategias de manejo no coercitivas para proteger la alianza terapéutica confiable entre los pacientes y sus proveedores de atención médica.1 Además, es necesaria una respuesta rápida a la agitación para evitar el uso traumático y costoso de técnicas coercitivas como la restricción física y la reclusión, que requieren admisión y hospitalizaciones prolongadas.1

Los medicamentos comunes que se usan para el tratamiento agudo de la agitación en pacientes psiquiátricos incluyen antipsicóticos de primera generación (FGA), antipsicóticos de segunda generación (SGA) y benzodiazepinas (BDZ).2 Hay 3 métodos de administración: oral, intramuscular e intravenosa. A veces, los pacientes agitados pueden aceptar inicialmente medicamentos orales, pero pueden escupirlos o necesitar un tiempo relativamente largo para lograr el alivio de los síntomas después de la administración oral.2 Debido a que varios SGA (olanzapina, ziprasidona y aripiprazol) están disponibles en formulaciones de liberación inmediata, estos suelen ser los antipsicóticos de primera elección, junto con BDZ, para el tratamiento agudo de pacientes con esquizofrenia agitados.2

Sin embargo, existe la necesidad de un tratamiento de acción rápida para la agitación que no requiera inyección. Si bien los medicamentos administrados por inyección pueden ser efectivos, ese método de administración puede aumentar el nivel de agitación del paciente.

La promesa de la loxapina

La loxapina, un agente FGA establecido, está aprobado para el tratamiento de la agitación aguda en pacientes con esquizofrenia. Los efectos clínicos de la loxapina probablemente se deban a su antagonismo de los receptores de dopamina D2.3 La loxapina reequilibra la dopamina y afecta la serotonina para mejorar el pensamiento, el estado de ánimo y el comportamiento4:

La formulación de loxapina intramuscular que se aprobó anteriormente ya no está disponible en los Estados Unidos.5 Sin embargo, el medicamento se ha reformulado a una dosis más baja, produciendo un polvo inhalado que se puede administrar directamente a los pulmones. Los estudios clínicos han confirmado la eficacia, la rápida aparición, la seguridad y la tolerabilidad de esta formulación tanto en emergencias psiquiátricas como en hospitales.1 Investigaciones recientes indican que la loxapina inhalada potencialmente puede autoadministrarse en el entorno comunitario sin la supervisión directa de un profesional de la salud.1

La loxapina inhalada se administra a través de una herramienta manual, de dosis única y accionada por la respiración, diseñada para administrar rápidamente el polvo seco del fármaco en los alvéolos, con una farmacocinética similar a la intravenosa que conduce a un efecto sistémico rápido.2 El proceso completo de administración de fármacos ocurre comúnmente en menos de 1 segundo.2 Sin embargo, es importante tener en cuenta que es necesario cierto grado de cooperación del paciente para la administración, por lo que es posible que esta formulación no se recomiende a pacientes muy agitados.2

Los síntomas de la agitación relacionada con la esquizofrenia

Los síntomas psicóticos se han asociado durante mucho tiempo con la agitación o la violencia, lo que resulta en un estigma cada vez más percibido de los trastornos psiquiátricos.2 La agitación es un desafío médico grave en muchos pacientes con esquizofrenia y puede expresarse de varias maneras, entre ellas1,2,4:

• distorsiones de percepción, emoción y pensamiento;

• mayor capacidad de respuesta a los estímulos;

• alucinaciones;

• alucinaciones;

• pensamiento desorganizado;

• hipervigilancia;

• poco deseo de estar cerca de otras personas;

• dificultad para hablar con claridad;

• falta de motivación;

• irritabilidad;

• hiperactividad;

• hostilidad;

• tensión;

• arrebatos verbales;

• deambular;

• estimulación;

• habla rápida;

• inquietud; y

• mayor riesgo de suicidio.

Las condiciones comórbidas, incluido el abuso de sustancias y alcohol, ciertos trastornos de la personalidad y la falta de cumplimiento de la medicación, pueden contribuir a la agitación.2 La agitación asociada con la psicosis es un motivo frecuente de visitas al servicio de urgencias, ingreso en unidades de hospitalización psiquiátrica u hospitalizaciones prolongadas.3 Debido a que la agitación puede intensificarse muy rápidamente, debe reconocerse y tratarse temprano para obtener el resultado más óptimo.3 En los departamentos de urgencias ocupados, la velocidad de inicio del tratamiento es generalmente el criterio más importante al seleccionar la medicación anti-agitación.4 Sin embargo, lo ideal sería evitar la escalada de agitación para reducir las visitas al departamento de emergencias y ahorrar dinero y recursos.3

Cómo la loxapina afecta los síntomas de agitación

La loxapina inhalada ha recibido la aprobación reglamentaria de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Y la Agencia Europea de Medicamentos para su uso en adultos.3 Ambos organismos estipulan que la loxapina inhalada solo se puede utilizar en centros sanitarios en condiciones restringidas.3

El componente de excitación de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-EC) es una escala clínica que se utiliza para evaluar el nivel de agitación en los pacientes. Evalúa 5 síntomas: control deficiente de los impulsos, tensión, hostilidad, falta de cooperación y excitación. Los ensayos clínicos de fase II / III en pacientes con esquizofrenia encontraron que la loxapina inhalada administrada en el hospital redujo significativamente la agitación en 2 horas en comparación con el placebo, según lo medido por PANSS-EC.3 De hecho, se observó una disminución significativa de la agitación con respecto al placebo después de solo 10 minutos.3

La loxapina inhalada puede tener algunas ventajas en comparación con otros medicamentos disponibles para tratar la agitación aguda, que incluyen2:

• un beneficio de utilidad significativo en comparación con inyecciones o tabletas;

• inicio rápido del efecto anti-agitación (en un par de minutos, en promedio);

• un método de administración menos invasivo y sin agujas;

• evitando el sistema gastrointestinal, aumentando la biodisponibilidad; y

• ningún efecto sobre la repolarización cardíaca.

La eficacia de la loxapina inhalada se ha evaluado en 2 series de casos publicadas en pacientes con trastorno límite de la personalidad y pacientes con diagnóstico dual. En esos estudios, se demostró que la loxapina inhalada es eficaz y bien tolerada cuando la utilizan pacientes con esquizofrenia agitados.2 Además, el efecto de la loxapina inhalada sobre la agitación en pacientes con esquizofrenia se investigó en 2 ensayos clínicos de fase III. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir loxapina inhalada 5 mg, loxapina inhalada 10 mg o un placebo. Se observó una reducción de la agitación de ≥40% en la puntuación PANSS-EC en aproximadamente el 20% de los pacientes con esquizofrenia 10 minutos después de recibir loxapina inhalada.5 Esta reducción se observó en pacientes que recibieron dosis de 5 mg y 10 mg.5 Además, se observaron cambios significativos en las puntuaciones de mejora de la impresión clínica global (CGI-I), con más pacientes en los grupos tratados con loxapina clasificados como muy mejorados y muy mejorados en comparación con el grupo de placebo.5

En otro estudio, los investigadores evaluaron a 129 pacientes agitados con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que fueron asignados al azar para recibir una sola inhalación de 5 mg o 10 mg de loxapina o un placebo en un entorno clínico u hospitalario. Durante el estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, la loxapina inhalada produjo una rápida mejoría en los pacientes agitados.2 Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la eficacia de la dosis de 10 mg en comparación con el placebo.2

En otro estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de 344 pacientes agitados con esquizofrenia, la loxapina inhalada fue un tratamiento eficaz para la agitación, y tanto las dosis de 5 mg como las de 10 mg resultaron en disminuciones significativamente mayores en Puntajes PANSS-EC durante las 2 horas posteriores a la primera dosis.2

Los riesgos de la loxapina

El uso de loxapina conlleva algunos riesgos, que incluyen2,4:

• dificultad respiratoria, incluyendo asma o sibilancias;

• sentido del gusto alterado;

• irritación de garganta;

• sedación leve;

• discinesia tardía, una condición que se caracteriza por hacer muecas, chuparse y chasquear los labios u otros movimientos que no puede controlar;

• muerte cardíaca súbita por arritmia; y

• síndrome neuroléptico maligno, una enfermedad poco común y potencialmente mortal que causa confusión, fiebre, rigidez muscular extrema y sudoración.

Antes de administrar loxapina inhalada, los pacientes deben someterse a pruebas de detección de un diagnóstico actual o antecedentes de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras enfermedades pulmonares; síntomas o signos respiratorios agudos; uso actual de medicamentos utilizados para tratar enfermedades de las vías respiratorias; y cualquier anomalía respiratoria.2 Otros medicamentos que se administran a los pulmones pueden interferir con la eficacia de la formulación en aerosol de loxapina.2

Se deben considerar algunas desventajas adicionales del uso de loxapina inhalada. Debido a que se requiere cierto nivel de colaboración del paciente para administrar el medicamento, no debe ser el tratamiento de primera línea para la agitación severa en pacientes que no cooperan.2 Además, los centros de salud que utilizan loxapina inhalada deben tener acceso inmediato en el lugar a equipos y personal capacitado para manejar broncoespasmos agudos, incluido el manejo avanzado de las vías respiratorias.2

Otra preocupación pueden ser los costos de la loxapina inhalada. En los Estados Unidos, los costos son relativamente más altos que los de la medicación oral e intramuscular que se usa actualmente para tratar la agitación en los trastornos psiquiátricos.2

Tratar la agitación en casa

Los tratamientos antiagitación que son de acción rápida, bien tolerados y fáciles de administrar sin la supervisión de un profesional de la salud siguen siendo difíciles de alcanzar. La investigación sugiere que la capacidad de toma de decisiones de los pacientes con esquizofrenia no se ve afectada.5 Sin embargo, el autotratamiento sin supervisión conlleva riesgos, como que los pacientes se traten a sí mismos innecesariamente o tomen demasiadas dosis o más de las recetadas.5

Un estudio abierto actualmente en curso en 5 países europeos está investigando la seguridad de la autoadministración de loxapina inhalada fuera del entorno hospitalario.3 El enfoque principal está en los eventos adversos graves, incluidos los eventos respiratorios, relacionados con la loxapina inhalada.

Durante el estudio, cada paciente elegible tendrá una visita inicial al hospital y se le administrará un inhalador de dosis única que contiene 10 mg de loxapina y un broncodilatador beta-agonista de acción corta como medicamento de rescate para posibles efectos secundarios respiratorios graves. Los participantes también recibirán instrucciones sobre cómo almacenar y usar la loxapina inhalada y cómo identificar el inicio de la agitación. Cualquier nuevo episodio de agitación se registrará en la tarjeta del diario del paciente, con el apoyo del cuidador. Además, a los pacientes que muestren una mejoría de la agitación dentro de las 2 horas posteriores a la autoadministración de loxapina inhalada se les pedirá que evalúen su satisfacción con el tratamiento en una escala Likert de 5 puntos en una visita de seguimiento al hospital con el investigador del estudio. Se espera que el estudio se complete en diciembre de 2019.6

Resumen

Utilizando un sistema de administración innovador, la loxapina inhalada ha demostrado ser eficaz y generalmente bien tolerada cuando se administra a pacientes agitados con esquizofrenia y trastorno bipolar, con resultados relativamente rápidos.2 Investigaciones recientes indican que la loxapina inhalada potencialmente puede autoadministrarse en el entorno comunitario sin la supervisión directa de un profesional de la salud.1

Referencias

1. Pacciardi B, Calcedo A, Messer T. Loxapina inhalada para el manejo de la agitación aguda en el trastorno bipolar y la esquizofrenia: revisión y comentario de expertos en una era de cambio. Drogas R D. 2019; 19 (1): 15-25.

2. de Berardis D, Fornaro M, Orsolini L, et al. El papel de la loxapina inhalada en el tratamiento de la agitación aguda en pacientes con trastornos psiquiátricos: una revisión clínica. Int J Mol Sci. 2017; 18 (2): 349.

3. Gil E, García-Alonso F, Boldeanu A, Baleeiro Teixeira T. Seguridad y eficacia de la loxapina inhalada autoadministrada (ADASUVE) en pacientes agitados fuera del ámbito hospitalario: protocolo para una fase IV, de un solo brazo, de etiqueta abierta juicio. BMJ abierto. 2018; 8 (10): e020242.

4. Alianza Nacional de Enfermedades Mentales. Loxapina (Loxitane). NAMI. https://www.nami.org/Learn-More/Treatment/Mental-Health-Medications/Loxapine-(Loxitane). Consultado el 27 de marzo de 2019.

5. Zeller S, Zun L, Cassella JV, Spyker DA, Yeung PP. Respuesta a la loxapina inhalada en pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar I: análisis de respondedores PANSS-EC. BJPsych Open. 2017; 3 (6): 285-290.

6 .. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Fase IV para evaluar la seguridad de ADASUVE® autoadministrado en pacientes agitados fuera del entorno hospitalario. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02525991. Consultado el 27 de marzo de 2019.

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