El Common Mind Consortium (CMC) es una asociación público-privada de bancos de cerebros cuyo objetivo es avanzar en la investigación genómica sobre enfermedades neuropsiquiátricas. El CMC incluye más de 1 150 muestras de cerebro post mortem de individuos con y sin dichos trastornos. En un estudio publicado en Nature Neuroscience En septiembre de 2016, el grupo investigó la responsabilidad conferida por las variantes genéticas asociadas a la esquizofrenia en 108 loci genéticos identificados previamente en estudios de asociación de genoma completo (GWAS).1,2
De acuerdo con un modelo poligénico, los hallazgos anteriores indican que la esquizofrenia es el resultado de numerosas variantes genéticas con pequeños efectos sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad.3,4 Esto puede «complicar la caracterización de los procesos biológicos en los que influyen, tanto a nivel de genes particulares como a nivel de vía», escribieron los autores de la investigación actual. Los hallazgos de muchos estudios previos de expresión génica sobre la esquizofrenia son inconsistentes y rara vez se replican, y los estudios probablemente no fueron lo suficientemente potentes para detectar los efectos sutiles involucrados en la enfermedad.
Al observar estas limitaciones, los científicos de numerosas universidades en los EE. UU. Y en el extranjero secuenciaron ARN de la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC) entre 258 sujetos con esquizofrenia y 279 controles para comparar los patrones de expresión génica entre los 2 grupos. El dlPFC se ha implicado en la esquizofrenia en otras investigaciones genéticas, y es el área del cerebro que regula los aspectos de la función ejecutiva que están desregulados en la enfermedad. Ambos grupos fueron similares en términos de diversas etnias representadas, y los datos se ajustaron para las covariables de integridad de ARN, lote de biblioteca, institución, diagnóstico, edad de fallecimiento, ascendencia genética, intervalo post mortem y sexo, que se combinaron para dar cuenta de un fracción considerable (0,42) de la varianza promedio de la expresión génica.
Los resultados muestran que aproximadamente el 20% de los loci asociados a la esquizofrenia «tienen variantes que podrían contribuir a la expresión y responsabilidad de genes alterados», informaron los autores. Cinco de estos loci involucraban un solo gen: CLCN3, SNAP91 y TSNARE1, que son componentes sinápticos, y CNTN4 y FURIN, que influyen en el desarrollo neurológico. Luego, los autores manipularon la expresión de estos genes en embriones de pez cebra y descubrieron que la sobreexpresión de TSNARE1, CNTN4 y FURIN resultó en un tamaño de cabeza significativamente más pequeño: 9.5%, 3.5% y 24.5%, respectivamente. Luego examinaron el impacto del derribo de FURIN en las células progenitoras neurales humanas (NPC), y descubrieron que conducía a una migración radial significativamente disminuida.
Los hallazgos revelaron además que 693 genes se expresaron diferencialmente entre sujetos con esquizofrenia y controles, con cambios de pliegue promedio de 1.09 y un rango de 1.03-1.33. Se observaron resultados similares en una cohorte independiente.
«Tanto solos como en combinación con otros conjuntos de datos como GTEx, los datos de la CMC potenciarán los estudios futuros, allanando el camino para conectar las influencias genéticas en la función celular con cambios en los circuitos macroscópicos del cerebro que finalmente pueden conducir a la enfermedad», señalaron los autores. concluido
Referencias
1. Fromer M, Roussos P, Sieberts SK, et al. La expresión génica aclara el impacto funcional del riesgo poligénico de esquizofrenia. Nat Neurosci. 2016; doi: 10.1038 / nn.4399.
2. Grupo de trabajo sobre esquizofrenia del Consorcio de Genómica Psiquiátrica. Perspectivas biológicas de 108 loci genéticos asociados a la esquizofrenia. Naturaleza. 2014; 511 (7510): 421-7.
3. Purcell SM, Wray NR, Stone JL y col. La variación poligénica común contribuye al riesgo de esquizofrenia y trastorno bipolar. Naturaleza. 2009; 460 (7256): 748-52.
4. Purcell SM, Moran JL, Fromer M, y col. Una carga poligénica de mutaciones disruptivas raras en la esquizofrenia. Naturaleza. 2014; 506 (7487): 185-90.
