En un estudio publicado recientemente en línea en Psiquiatría Molecular, investigadores de numerosas universidades de EE. UU. aclararon el papel del dominio DIX que contiene-1 (DIXDC1), una proteína intracelular de la vía de señalización Wnt / β-catenina, en la patogénesis de la enfermedad mental.
Estudios genómicos previos han implicado la vía de señalización Wnt / β-catenina como una que puede conferir vulnerabilidad a enfermedades psiquiátricas, y DIXDC1 puede tener un papel relevante como lo sugieren los niveles más altos de ansiedad y depresión en ratones que carecen de la proteína. DIXDC1 interactúa con el gen DISC1 (alterado en la esquizofrenia 1), que también se ha relacionado con el riesgo genético de diversos trastornos psiquiátricos.
“En comparación con algunos componentes centrales de la vía Wnt / β-catenina, DIXDC1 tiene una distribución tisular relativamente restringida, incluso en el sistema nervioso central postnatal y de desarrollo tardío … lo que sugiere que podría tener funciones especializadas en las neuronas y que sus variantes de secuencia funcional podrían manifestarse como comportamientos síndromes en la población humana «, escribieron los autores del estudio actual.
Para investigar esta posibilidad, llevaron a cabo varios análisis utilizando un modelo de ratón Dixdc1 knockout (Dixdc1KO) y datos genéticos humanos relacionados con el trastorno bipolar, la esquizofrenia y el trastorno del espectro autista. Sus hallazgos revelaron las siguientes observaciones:
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En comparación con los ratones de tipo salvaje, los ratones Dixdc1KO demostraron comportamientos sugestivos de depresión, ansiedad y conducta social deteriorada: en varias pruebas, pasaron más tiempo inmóviles y pasaron menos tiempo en el centro de un campo abierto, mostraron un comportamiento más evitativo y Pasó menos tiempo en las interacciones sociales.
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Los ratones Dixdc1KO mostraron una densidad reducida de espinas dendríticas y sinapsis glutamatérgicas en las neuronas piramidales. La transducción de la señal de Wnt / β-catenina se vio afectada en las neuronas de los ratones Dixdc1KO, y la evidencia sugiere que la hiperactividad o la hipoactividad de esta vía durante la diferenciación neural podría conducir a las reducciones observadas en la densidad de las espinas dendríticas y las sinapsis glutamatérgicas.
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Inyectar a los ratones Dixdc1KO con cloruro de litio, que activa la vía Wnt / β-catenina mediante la inhibición directa de la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK3), o con un inhibidor de GSK3 corrigió las anomalías de comportamiento. Estas inyecciones también corrigieron la densidad de las espinas dendríticas y las sinapsis glutamatérgicas en las neuronas piramidales de los ratones Dixdc1KO, lo que respalda la hipótesis de los investigadores de que dichos déficits se corresponden con las anomalías de comportamiento observadas.
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En comparación con los controles no psiquiátricos, los conjuntos de datos de pacientes psiquiátricos con trastorno del espectro autista, trastorno bipolar y esquizofrenia demostraron una mayor carga de variantes de nucleótidos únicos (SNV) que interrumpen la secuencia en 2 isoformas principales de DIXDC1. Los SNV raros que hiperactivan la vía Wnt / β-catenina causaron déficits en la densidad y madurez de la columna dendrítica, así como la densidad de sinapsis glutamatérgica.
Tomados en conjunto, estos hallazgos «apoyan que la señalización alterada de Wnt / β-catenina genera fenotipos de desarrollo neurológico y de comportamiento en ratones Dixdc1KO y contribuye a los efectos neurodisruptivos de las variantes de secuencia DIXDC1 raras en pacientes psiquiátricos humanos», según el documento. Los resultados también implican una columna anormal y densidad glutamatérgica en el desarrollo de trastornos psiquiátricos, y la «correlación entre GSK3, el comportamiento, la columna dendrítica y los fenotipos de sinapsis glutamatérgica respalda la noción de que las espinas y las sinapsis glutamatérgicas son sustratos biológicos críticos subyacentes a las condiciones psiquiátricas sensibles al litio, «Declararon los autores.
Referencia
Martin PM, Stanley RE, Ross AP, et al. DIXDC1 contribuye a la susceptibilidad psiquiátrica mediante la regulación de la columna dendrítica y la densidad de sinapsis glutamatérgica a través de GSK3 y señalización de Wnt / β-catenina. Psiquiatría Mol. 2016; doi: 10.1038 / mp.2016.184.
