Farmacogenética en psiquiatría: desarrollos prometedores y posibles dificultades

La medicina de precisión, un «enfoque novedoso para la prevención y el tratamiento de enfermedades», se basa en «una apreciación de la heterogeneidad de las entidades de la enfermedad y la diferencia individual en la composición genética».¹

El papel de la farmacogenética, un componente central de la medicina de precisión, ha sido algo controvertido, «ya que el uso de la genética por sí sola puede interpretarse como estigmatizante o inaccesible para la mayoría», pero por otro lado, puede ser un «medio para comprender mejor los problemas relacionado con la respuesta o falta de tratamiento, debido a características genéticas específicas y podría ser una herramienta útil que eventualmente permita el acceso universal «.¹

«La farmacogenética se usa cada vez más en medicina, pero específicamente en 3 campos principales: salud cardiovascular, cáncer y psiquiatría», según Chad Bousman, MPH, PhD, profesor asistente en los Departamentos de Genética Médica, Psiquiatría y Fisiología y Farmacología en La Universidad de Calgary en Canadá. «En psiquiatría, la mayoría del trabajo farmacogenético se realiza e implementa con antidepresivos, que pueden considerarse el buque insignia», dijo. le dijo al asesor de psiquiatría.

Un número considerable de pacientes (30% a 50%) no responde adecuadamente a su primer ensayo antidepresivo y solo el 37.5% logra la remisión.² Incluso aquellos que responden a menudo no remiten o tienden a recaer, lo cual es una preocupación seria porque la remisión es el «camino hacia la recuperación de [major depressive disorder] (MDD) «.²

Además, puede llevar largos períodos de tiempo, desde varios meses hasta varios años, de ensayo clínico y error antes de encontrar un antidepresivo eficaz y tolerable para un paciente en particular.² Durante este tiempo, los pacientes están expuestos a medicamentos ineficaces con posibles efectos adversos, así como los efectos nocivos de la depresión en sí.

Las razones de la falta de respuesta a los antidepresivos pueden ser complejas, pero está claro que hay componentes genéticos, dijo el Dr. Bousman. «Cada individuo tiene un estado de metabolización para un medicamento determinado, ya sea normal, rápido o deficiente para las enzimas que metabolizan el medicamento, que pueden usarse para informar cómo podría responder la persona», explicó.

Por lo tanto, la aplicación de enfoques farmacogenéticos a los antidepresivos está diseñada tanto para «mejorar las tasas de remisión de la depresión como para reducir los efectos adversos mediante la identificación de marcadores genéticos que potencialmente pueden informar un tratamiento más personalizado», dijo.

El sistema de enzimas CYP

Los genes se expresan en ARN y se transcriben en proteínas que interactúan con fármacos psicotrópicos.³ El sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) está involucrado en el metabolismo de una gran cantidad de medicamentos psiquiátricos, incluidos los antidepresivos, las benzodiacepinas y los antipsicóticos.^{4 4}

«Los CYP son las fábricas metabólicas en el hígado y la superficie mucosa del tracto intestinal».^{4 4} Pueden considerarse como el «sistema de gestión de residuos del cuerpo para medicamentos, toxinas y productos de desecho celular», así como «autopistas celulares para medicamentos».^{4 4}

CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19 metabolizan aproximadamente el 70% de todos los medicamentos psicotrópicos.^{4 4} Se estima que el 70% de las personas tienen una variación en al menos una de las principales enzimas CYP, lo que conduce a un metabolismo anormal de la medicación y explica la variabilidad individual que contribuye a las reacciones adversas a los medicamentos.^{4 4}

«Los genes farmacocinéticos CYP2D6 y CYP2C19 puede conducir a la administración de un medicamento a dosis más altas o más bajas según el estado o el fenotipo del metabolismo del paciente «, dijo Ian McGrane, PharmD, BCPS, BCPP, profesor asistente de la Facultad de Farmacia Skaggs de la Universidad de Montana en Missoula, Asesor de psiquiatría. «Algunos antidepresivos y antipsicóticos tienen recomendaciones de prescripción o dosificación para pacientes que son metabolizadores lentos de una determinada proteína CYP», dijo.

Sin embargo, dentro del sistema CYP450 más grande, solo las guías recomiendan que CYP2D6 y CYP2C19 tengan utilidad clínica. Por ejemplo, las enzimas CYP1A2 y CYP3A4 / 5/7 son vías metabólicas para algunos medicamentos neuropsiquiátricos, pero su expresión y la actividad del metabolismo de los medicamentos se ven afectadas por varios factores ambientales, señaló.

Otras pruebas genéticas también tienen utilidad, incluido el alelo de antígeno leucocitario humano complejo (HLA) de histocompatibilidad HLA-B * 1502 para la carbamazepina y la fenitoína, ya que ciertas personas, especialmente aquellas de ascendencia asiática que tienen el polimorfismo, tienen un mayor riesgo de síndrome de Stevens-Johnson.^{5 5}Pautas del soporte del Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC) HLA-B * 1502 genotipado para esta población si están siendo considerados para el tratamiento con carbamazepina.^{6 6}

Integrando la farmacogenética en la práctica clínica

Ambos expertos proporcionaron consejos prácticos para ayudar en el proceso a menudo desafiante de incorporar las pruebas farmacogenéticas en la práctica clínica. Si bien las pruebas farmacogenéticas «tienen un papel en la práctica psiquiátrica, no deben realizarse para todos los pacientes, ya que la investigación de resultados muy limitada sugiere que las pruebas beneficiarán a la mayoría de las personas», aconsejó el Dr. McGrane.

Además, los resultados en reposo «no deben aplicarse a pacientes estables que estén bien». Además, «desafortunadamente, el uso de genes farmacodinámicos – genes receptores y transportadores de serotonina / dopamina – todavía no tiene valor para seleccionar qué medicamentos serán más efectivos», anotó.

El Dr. Bousman dijo que aunque existe una fuerte base de evidencia detrás de la utilidad de las pruebas farmacogenéticas para mejorar los resultados en la depresión,^2,7,8 También hay detractores. Un informe concluyó que las pruebas no eran efectivas, pero los conceptos de farmacogenómica que se aplicaron al caso se hicieron sin contar con el respaldo adecuado de una base de evidencia sólida, dijo.^9,10 «Del mismo modo que un médico no administraría un medicamento a ciegas sin saber qué es y cómo actúa en el cuerpo antes de recetarlo, lo mismo ocurre con las pruebas farmacogenéticas», dijo.

El Dr. McGrane estuvo de acuerdo. “Los médicos deben conocer las propiedades farmacocinéticas de los medicamentos que están usando. Pasar por alto las características clínicas del paciente y las interacciones farmacológicas es común para los médicos que solicitan pruebas farmacogenéticas «.

Ambos expertos enfatizaron la importancia de consultar las guías clínicas antes de embarcarse en pruebas farmacogenéticas. Dos fuentes confiables y extensas de información son PharmGKB, que cuenta con el respaldo de NIH / NIGMS y se administra en la Universidad de Stanford, y las pautas del Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC), que están diseñadas para «ayudar a los médicos a comprender cómo los resultados de las pruebas genéticas disponibles podrían ser utilizado para optimizar la terapia farmacológica «.¹¹

Numerosos factores ambientales y de otro tipo influyen en la medida en que interactúan genes particulares, por lo que las decisiones con respecto a la selección de medicamentos deben tomarse con el reconocimiento de la complejidad de la respuesta a los medicamentos. «En general, las pruebas farmacogenéticas son solo uno de varios factores a considerar al elegir o dosificar un medicamento neuropsiquiátrico», señaló el Dr. McGrane. «En última instancia, no guían al prescriptor a elegir un medicamento más efectivo, pero pueden tener algún impacto en la dosis de medicamento que se debe elegir inicialmente», dijo. El monitoreo terapéutico de medicamentos es un «método para comprender cuál es la concentración sanguínea del medicamento, que a veces es útil en casos clínicos difíciles», sugirió.¹²

El Dr. Bousman agregó que si bien las pruebas farmacogenéticas no pueden determinar qué medicamento seleccionar, a menudo pueden ofrecer orientación sobre qué medicamento podría no funcionar. Además, los factores ambientales tienen un profundo impacto en la expresión de factores genéticos, y su importancia no puede pasarse por alto.

«Uno de los puntos fuertes de estas herramientas es su uso en la toma de decisiones compartidas», observó el Dr. Bousman. «El médico puede explicar al paciente el concepto de prueba genética y usarlo para explicar algunos de los fundamentos de la elección o el descarte de un medicamento en particular».

Elegir una empresa para realizar pruebas

Las plataformas de pruebas farmacogenómicas y los servicios de laboratorio incluyen aquellos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., Así como aquellos desarrollados y / o proporcionados en laboratorios certificados por Enmiendas de Mejoramiento de Laboratorio Clínico.^{5 5} Es importante reconocer que «no todas las plataformas o servicios de prueba examinan las mismas variantes en un gen dado y que estas diferencias pueden ser más o menos importantes dependiendo de la ascendencia de un paciente en particular».^{5 5}

«Hay muchas compañías comerciales que han desarrollado estas pruebas, con compañías en los Estados Unidos como el centro principal, pero compañías en otros países como Australia y Canadá están siguiendo su ejemplo, y nuevas compañías están surgiendo todo el tiempo», observó el Dr. Bousman .

El Dr. Bousman es coautor de una búsqueda reciente en la literatura y en Internet de 22 compañías comerciales que ofrecen herramientas farmacogenéticas a psiquiatras, y concluye que «la mera existencia de estas herramientas no debe confundirse con evidencia de utilidad clínica», y que sus hallazgos sugieren que «la investigación sobre la validez, la fiabilidad, la utilidad clínica y la rentabilidad son necesarias para la mayoría de estas herramientas antes de la adopción universal en la práctica clínica «.¹³

Seguimiento de las pruebas de un paciente

«Un problema importante es que una vez que un paciente se hace la prueba y transfiere la atención a otro proveedor, los resultados a menudo se pierden o no se transmiten», señaló el Dr. McGrane. «Los sistemas de salud necesitan desarrollar una forma de identificar fácilmente dónde se colocan las pruebas genéticas en la tabla de pacientes», recomendó, sugiriendo que los resultados podrían enumerarse de manera similar a la forma en que las alergias de un paciente se enumeran en la tabla. «De esa manera, los resultados no se perderán y pueden interpretarse fácilmente y no retrasar la atención al paciente», dijo.

Referencias

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3. Arranz MJ, Kapur S. Farmacogenética en psiquiatría: ¿estamos listos para un uso clínico generalizado? Toro Schizophr. 2008; 34 (6): 1130-1144.
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