Se estima que las tasas de suicidio son 60 veces más altas en personas con trastorno bipolar en comparación con la población general. Además, la proporción de intentos de suicidio y suicidio es de aproximadamente 30: 1 en este grupo frente a 3: 1 en la población general, lo que indica una mayor letalidad de los actos suicidas en tales individuos.1 Estas estadísticas subrayan la necesidad urgente de enfoques terapéuticos efectivos para este trastorno, especialmente para la depresión bipolar, que se ha encontrado que es particularmente resistente al tratamiento.2
Mientras tanto, una compañía tiene como objetivo abordar directamente la necesidad de prevención del suicidio en esta población con un agente diseñado para tratar la ideación y el comportamiento suicidas. Si recibe la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), será el primer tratamiento oral para la ideación / comportamiento suicida aguda (ASIB) en la depresión bipolar. Para obtener más información sobre este candidato a medicamento, llamado NRX-101 (Cyclurad ™), Asesor de psiquiatría habló con Jonathan C. Javitt, MD, MPH, profesor adjunto en la Escuela de Medicina Johns Hopkins en Baltimore, Maryland y ex asesor de salud de la Casa Blanca con 30 años de experiencia en el desarrollo de medicamentos. Cofundó NeuroRx con Daniel C. Javitt, MD, PhD, profesor de psiquiatría en la Universidad de Columbia en Nueva York, quien fue uno de los primeros en descubrir el papel del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) en la enfermedad psiquiátrica , y es autor de más de 300 artículos científicos frecuentemente citados en neurociencia cognitiva.
Asesor de psiquiatría: ¿Cómo surgió la idea de este tratamiento?
Dr. Javitt: NeuroRx se basa en 30 años de ciencia básica y clínica en el papel del NMDA, un receptor que regula los procesos de pensamiento humano, particularmente la depresión y el suicidio. La compañía ha desarrollado el primer enfoque de doble objetivo del receptor NMDA / serotonina 2A (5-HT2A) para el tratamiento de la depresión, un avance científico patentado que tiene el potencial de superar las limitaciones de las generaciones anteriores de medicamentos antidepresivos.
Se reconoció que la clase de medicamentos NMDA, incluida la ketamina, tenía el potencial de tratar la depresión hace décadas, pero nunca se desarrolló debido a su propensión a causar alucinaciones y otros efectos secundarios. De manera similar, los antidepresivos de la vía de la serotonina están contraindicados en pacientes suicidas debido a su tendencia a causar acatisia, un efecto secundario que se sabe que está asociado con el comportamiento suicida. Los científicos de NeuroRx han demostrado, en estudios clínicos preclínicos y tempranos, que la combinación de agentes antagonistas de NMDA y 5-HT2A en el mismo medicamento logra un efecto antidepresivo comparable al de los antidepresivos principales, al tiempo que bloquea la acatisia en estudios preclínicos y reduce la ideación suicida en estudios clínicos.
La plataforma de desarrollo rápido de fármacos de NeuroRx se ve reforzada por el descubrimiento de que el efecto antidepresivo de los compuestos NeuroRx está estrechamente relacionado con los cambios beneficiosos en la química del cerebro, que se puede medir de forma no invasiva mediante espectroscopía de resonancia magnética.
Asesor de psiquiatría: ¿Por qué existe la necesidad de un tratamiento diseñado para esta indicación específica?
Dr. Javitt: Según los datos clínicos, los expertos ahora coinciden en que la ideación / conducta suicida aguda (ASIB) y la depresión son 2 entidades separadas. No son lo mismo, a pesar de estar relacionados. Además, la FDA ha acordado que ASIB es una indicación aprobada. Hoy no existe un medicamento aprobado para ASIB en la depresión bipolar; la atención estándar consiste en observación hospitalizada y, con frecuencia, terapia electroconvulsiva (TEC). Esto es muy desafortunado porque la hospitalización reciente por intención suicida es uno de los factores de mayor riesgo para nuevos intentos, especialmente en los primeros meses después del alta.3,4 Más recientemente, un grupo de investigación de Yale [University] Los datos publicados que muestran en las imágenes de resonancia magnética (IRM) que los cerebros de los individuos bipolares con tendencias suicidas son diferentes.5 5
Glaxo, Eli Lilly, Astra-Zeneca y otras grandes compañías farmacéuticas han abandonado el campo de la psiquiatría, porque lucharon después de que sus antidepresivos de mil millones de dólares se convirtieron en genéricos. La ciencia en cuestión tampoco les permitió presentar agentes que realmente serían vistos como mejoras significativas. Sigue habiendo áreas clave de necesidad insatisfecha: inicio de acción más rápido, niveles más altos de eficacia o respuesta general, y reducción de pensamientos y comportamientos suicidas.
Tradicionalmente, las grandes farmacias se centraron en el trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia. El campo bipolar ha recibido poca atención: prácticamente todos los tratamientos son meramente indicaciones adicionales de antipsicóticos u otras clases de agentes como la olanzapina, quetiapina, lurasidona y ácido valproico, la mayoría de los cuales ahora también son genéricos. Aún más urgente es que los estudios clínicos de prácticamente todos los antidepresivos y antipsicóticos han excluido sistemáticamente a los pacientes con mayor riesgo de suicidio. Las drogas serotoninérgicas tienen el potencial de causar acatisia, lo que puede aumentar el riesgo de suicidio. Por lo tanto, llevan una advertencia de recuadro negro de este mayor riesgo.
Asesor de psiquiatría: ¿Qué es NRX-101?
Dr. Javitt: NRX-101 es un régimen de tratamiento oral de inicio rápido y sostenido que actualmente se encuentra en un ensayo clínico en fase 2b / 3 aprobado por la FDA pendiente de ASIB en pacientes con depresión bipolar.6 6 El tratamiento, que actualmente se encuentra en fase de investigación, es una combinación patentada de dosis fija oral de 2 fármacos aprobados por la FDA: d-cicloserina, un modulador del receptor NMDA y lurasidona, un antagonista del receptor 5-HT2a. El enfoque de tratamiento en investigación de NeuroRx comienza con una dosis única y única de ketamina para una estabilización rápida, seguida de aproximadamente 6 semanas de NRX-101 oral por día.
Los estudios preclínicos han demostrado un efecto antidepresivo comparable a los antidepresivos líderes del mercado sin la acatisia que ocurre en el 15% de los sujetos clínicos que reciben antidepresivos estándar. Los resultados revisados por pares de los estudios de prueba de concepto de 2 fases 2 mostraron una reducción del 50% en los síntomas de depresión y una reducción del 75% en la ideación suicida en pacientes con depresión bipolar y resistente al tratamiento (TRD). Los estudios iniciales revisados por pares que miden los cambios químicos cerebrales en los neurotransmisores (Glx) usando MRI han demostrado cambios beneficiosos en la química del cerebro que cumplen o superan los cambios informados con la TEC, sin los efectos secundarios dañinos.
Asesor de psiquiatría: ¿Para qué tipo de pacientes el NRX-101 será el más adecuado y para quién podría no estar indicado?
Dr. Javitt: Hasta la fecha, NRX-101 es el único tratamiento en desarrollo para ASIB en pacientes bipolares. Todos los demás tratamientos se centran en TRD o ideación suicida asociada con TRD. La única droga planeada para ser estudiada como tratamiento en pacientes suicidas es la esketamina. Sin embargo, el estudio excluirá específicamente a los pacientes bipolares, en quienes la incidencia de ideación suicida es la más alta. Al considerar las necesidades de los pacientes y la competencia potencial, creemos que NRX-101 ayudará a los pacientes a abandonar el hospital antes, con el apoyo de una respuesta inicial a la ketamina y tratados de forma ambulatoria con 1 agente oral dos veces al día mientras se mantiene un contacto cercano. con su proveedor de atención médica ambulatoria, lo que ayuda a los pacientes a reanudar su rutina normal antes. Debido a que no se espera que sea una sustancia controlada, esto es especialmente crucial en una población vulnerable.
Asesor de psiquiatría: ¿Cuál es el estado actual de desarrollo de NRX-101?
Dr. Javitt: NRX-101 está iniciando su estudio de fase 2b / 3 este año. A medida que trabajamos en el reclutamiento de sitios de estudios clínicos, nuestras conversaciones con los principales investigadores de estos sitios confirman constantemente nuestras opiniones sobre el alto nivel de necesidad insatisfecha en esta población vulnerable.
Referencias
- Baldessarini RJ, Pompili M, Tondo L. Suicidio en trastorno bipolar: riesgos y manejo. CNS Spectr. 2006; 11 (6): 465-471.
- Poon SH, Sim K, Baldessarini RJ. Enfoques farmacológicos para el trastorno bipolar resistente al tratamiento. Curr Neuropharmacol. 2015; 13 (5): 592-604.
- Pompili M, Innamorati M, Michele Raja, et al. Riesgo de suicidio en la depresión y el trastorno bipolar: ¿La impulsividad-agresividad y la farmacoterapia predicen la intención suicida? Neuropsychiatr Dis Treat. 2008; 4 (1): 247-255.
- Tidemalm D, Haglund A, Karanti A, Landén M, Runeson B. Intento de suicidio en el trastorno bipolar: factores de riesgo en una cohorte de 6086 pacientes. Más uno. 2014; 9 (4): e94097.
- Noticias de Yale. Los circuitos cerebrales pueden revelar qué jóvenes tienen más probabilidades de suicidarse. 17 de enero de 2017. http://news.yale.edu/2017/01/31/brain-circuits-may-reveal-which-young-people-are- probable-commit-suicide. Consultado el 29 de marzo de 2017.
- Clinicaltrials.gov. Ensayo STABIL-B de NRX-101 para la ideación y el comportamiento suicidas agudos (STABIL-B). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974010. Consultado el 29 de marzo de 2017.
