Identificación de tratamientos de acción rápida para la depresión resistente

Los medicamentos antidepresivos actuales a menudo tardan algunas semanas en funcionar, creando una necesidad urgente de tratamientos antidepresivos mejorados y de acción más rápida para pacientes con formas de depresión severas y potencialmente mortales.

Reconociendo esta necesidad, el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) estableció el proyecto de investigación Tratamientos de acción rápida para la depresión resistente al tratamiento (RAPID).

Su objetivo es identificar y probar tratamientos farmacológicos y no farmacológicos prometedores que podrían levantar la depresión en pocos días.1

Posibles terapias farmacológicas de acción rápida.

Un puñado de pequeños estudios sugieren que la ketamina puede producir un efecto rápido sobre la depresión en muchos pacientes a través del receptor de glutamato N-metil-d-aspartato (NMDA).

James Murrough, MD, y sus colegas de la Escuela de Medicina Mount Sinai, inscribieron a 73 pacientes con depresión mayor resistente al tratamiento y asignaron al azar a los participantes en una proporción de 2: 1 para recibir ketamina o midazolam.

Los pacientes en el grupo de ketamina tuvieron mejoras significativamente mayores en los puntajes de la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) (7.95 puntos más bajo; IC 95%: 3.20-12.71) y fueron más propensos a lograr una respuesta al tratamiento dentro de las 24 horas (odds ratio, 2.18 ; IC 95%: 1.21-4.14) en comparación con el grupo de midazolam.2

“Es importante tener en cuenta que todavía es un estudio de prueba de concepto. Todavía estamos haciendo la primera pregunta que es: «¿Es real el efecto antidepresivo rápido que observamos después de una sola inyección de ketamina?», Dijo Murrough.

«Creemos que hemos respondido esa pregunta con ese estudio, pero no habla del potencial de la ketamina como tratamiento. Se necesitará mucha más investigación para eso «.

En un segundo estudio, Rebecca Price, PhD, de la Universidad de Pittsburgh y sus colegas analizaron específicamente la ideación suicida entre 57 pacientes asignados aleatoriamente a ketamina (n = 36) o midazolam (n = 21) al inicio del estudio y nuevamente 24 horas después de la infusión.

En comparación con el grupo de midazolam, los pacientes en el grupo de ketamina experimentaron una reducción significativa en la cognición suicida tanto en el puntaje explícito de cognición suicida (Escala de Beck; 53% frente a 24%, PAGS= 0.03) y la prueba de asociación implícita (IAT).2

Los inconvenientes de la ketamina son que debe administrarse mediante infusión, y es de acción corta, con una duración promedio de 21 días en el estudio Mount Sinai.

En un tercer estudio cruzado de 20 pacientes, Dan Iosifescu, MD, también del Monte Sinaí, y sus colegas probaron la eficacia de administrar ketamina por vía intranasal.

La administración intranasal mostró beneficios similares a la ketamina IV, pero las variaciones en la absorción a través de la mucosa nasal llevaron a los investigadores a realizar pruebas con una dosis conservadora.[3]

«Utilizamos aproximadamente la mitad de la dosis en función de los niveles en sangre», dijo Iosifescu. “Todavía proporcionó un beneficio bastante sólido, pero más corto que una dosis IV típica. Estas [results] son aproximadas, pero la conclusión es que hay buenas razones para creer esto [intranasal route] podría funcionar.»

Para abordar el desafío de la duración del tratamiento, Murrough dijo que su grupo actualmente está realizando un ensayo para ver si agregar litio a la ketamina podría prolongar el efecto.

Mecanismo de acción

La forma en que los antagonistas de NMDA modulan la neurobiología de la depresión sigue sin estar clara en humanos, pero hay evidencia de que la ketamina y otros agentes glutamatérgicos desencadenan eventos posteriores.

«Lo interesante es que la ketamina solo actúa de manera relativamente breve en los receptores NMDA», dijo Iosifescu. “Solo lo estás dando durante 40 minutos, pero eso básicamente desencadena una cascada de procesos. Hay una molécula llamada mTOR [mammalian target of rapamycin] eso parece ser crítico para desencadenar efectos neuroplásticos en estudios con animales de antidepresivos estándar y se cree que es la base biológica del efecto curativo «.

Terapias alternativas

Otra investigación farmacológica se está centrando en los moduladores alostéricos de los receptores AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) que funcionan en conjunto con NMDA.

La investigación sobre los fármacos del receptor 5HT4 que actúan sobre los receptores de serotonina y la hormona liberadora de tirotropina (TRH) también está en curso.

En términos de terapias no farmacológicas que actúan sobre los receptores de glutamato, Yang et al. De la Universidad de Calgary realizaron una pequeña serie de casos en la que participaron seis pacientes para evaluar la estimulación magnética transcraneal (EMT).

Encontraron que el TMS repetitivo produjo una elevación modesta (11%) de los niveles de glutamato en cuatro pacientes y una reducción del 68% en la puntuación de la Escala de Depresión de Hamilton.4 4 Los procedimientos fueron generalmente bien tolerados sin eventos adversos.

Los enfoques de dispositivos para la terapia antidepresiva son un área interesante de interés, según Iosifescu. Está particularmente interesado en la terapia de convulsiones magnéticas, que según él es similar a la terapia electroconvulsiva (TEC), ya que desencadena una convulsión, pero utiliza un campo magnético en lugar de electricidad.

«El campo magnético le permite ser un poco más preciso en el lugar donde desencadena la convulsión, por lo que podría tener menos efectos secundarios como la pérdida de memoria», dijo Iosifescu.

Conclusión

La ketamina intravenosa parece ser efectiva para el alivio de acción rápida de la depresión mayor resistente al tratamiento, y la administración intranasal podría hacer que su uso esté disponible en una variedad más amplia de entornos. Quedan desafíos adicionales para extender la duración y garantizar la seguridad.

Mientras tanto, continúa la investigación farmacológica en otros moduladores del receptor NMDA adecuados para uso clínico. Paralelamente, se está investigando otros enfoques no farmacológicos, como los enfoques basados ​​en dispositivos.

Referencias

  1. Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH). Tratamientos de acción rápida para la depresión resistente al tratamiento (RAPID).
  2. Price RB y col. «Efectos de la ketamina en la cognición suicida explícita e implícita: un ensayo controlado aleatorio en la depresión resistente al tratamiento». Deprimir la ansiedad. 2014; 31: 335–343.
  3. Lapudis KA y col. «Un ensayo controlado aleatorio de ketamina intranasal en el trastorno depresivo mayor». Biol Psychiatry. 2014; doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.03.026.
  4. Yang XR y col. «Alteraciones del glutamato asociadas con la estimulación magnética transcraneal en la depresión juvenil». J ECT. 2014; doi: 10.1097 / YCT.0000000000000094.Yang XR et

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *