Lo que la neuroimagen puede enseñarnos sobre la depresión

La depresión es un problema profundo en Estados Unidos y en todo el mundo. Los Institutos Nacionales de Salud Mental (NIMH) estiman que el 6.6% de los estadounidenses sufren de depresión.¹ En todo el mundo, hasta 350 millones de personas están afectadas.²

En la reunión anual de mayo de 2016 de la Asociación Americana de Psiquiatría, la presidenta saliente, Dra. Renee Binder, enfatizó la importancia de disminuir el estigma de la depresión y las enfermedades mentales.³ La depresión es más que «tener un mal día» o «sentirse triste». Es una experiencia duradera de bajo estado de ánimo, pérdida de placer en la vida, pérdida de interés, poca energía, cambios en el sueño y / o apetito, y una disminución en la capacidad de pensar con claridad (cognición). A menudo, la familia y los amigos no pueden apreciar la profundidad del dolor y el sufrimiento que puede causar la depresión. «Levántate con tus botas» o «Supéralo», son frases familiares. Sentimientos como este estigmatizan la depresión e implican que es una elección, más que una enfermedad biológica.

La neurociencia y la neuroimagen han revelado mucho para proporcionar evidencia de que la depresión es una enfermedad biológica. De hecho, la depresión no es solo una cosa, a pesar de los esfuerzos de la psiquiatría convencional para clasificarla en una sola categoría de enfermedad. El Dr. Nassir Ghaemi, destacado experto en psicofarmacología, escribió recientemente:^{4 4}

«Psiquiatría … práctica (s) no científica; Usamos cientos de etiquetas inventadas para fines profesionales, sin llegar realmente a la realidad de lo que está mal con el paciente … Tenemos una gran cantidad de investigación en neurobiología ahora para concluir que las teorías de neurotransmisores de psicofarmacología del siglo XX son básicamente falsas. Las hipótesis de la esquizofrenia y la depresión de la dopamina y la monoamina (serotonina) están equivocadas … ahora sabemos que las drogas tienen importantes efectos de segundo mensajero que (causan) cambios neuroplásticos en el cerebro, incluidas las conexiones entre las neuronas. El cerebro es literalmente re-esculpido. «

Los estudios de neuroimagen han demostrado varios sustratos neurofisiológicos para la depresión. Los escáneres cerebrales funcionales, como SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único) o PET (tomografía por emisión de positrones) han demostrado que, si bien los pacientes pueden presentar los mismos síntomas de depresión, pueden tener procesos muy diferentes en sus cerebros.

Correlatos neuroanatómicos de la depresión

Los circuitos anatómicos de la depresión y la regulación del estado de ánimo han sido revelados por la evidencia convergente de los estudios SPECT, PET y fMRI (resonancia magnética funcional) de la depresión y el análisis de ambas lesiones que resultan en síntomas depresivos y lesiones quirúrgicas utilizadas para tratar casos severos de depresión.^5,6 Estos hallazgos convergentes han revelado una red de regiones cerebrales, que incluyen la corteza prefrontal dorsal, la corteza prefrontal ventral, la circunvolución cingulada anterior, la amígdala, el hipocampo, el cuerpo estriado y el tálamo en la fisiopatología de la depresión.^7-9 Drevets y otros han enfatizado que la depresión es el resultado de múltiples procesos fisiopatológicos y la disfunción de múltiples vías.^5,10

Distintos subtipos de depresión ahora se pueden detectar. La depresión a menudo se asocia con una disminución de la actividad (y, por lo tanto, el metabolismo y la perfusión) de los lóbulos frontales, la corteza insular y la circunvolución cingulada anterior.^5-10 Sin embargo, algunos pacientes con depresión tienen una mayor perfusión en el precuneus, lo que se correlaciona con la rumia y la autocrítica.¹¹ Algunos pacientes con depresión también tienen una función del lóbulo temporal disminuida. Muchos pacientes con depresión muestran una mayor actividad talámica (metabolismo o perfusión).¹² Algunas partes del tálamo tienen conexiones directas con la amígdala, el asiento del miedo y la ansiedad.¹³

La neuroimagen SPECT también puede predecir quién responderá a ciertos antidepresivos. Por ejemplo, aquellos que probablemente respondan a los antidepresivos ISRS muestran una mayor perfusión en la corteza frontal ventral y el cíngulo anterior.^14,15 La respuesta a los antidepresivos ISRS a menudo es una disminución de la perfusión en estas áreas, así como en el tálamo. Por el contrario, algunos pacientes con depresión han disminuido notablemente la corteza frontal dorsal y la perfusión de la corteza frontal medial. Es menos probable que estos pacientes respondan a los medicamentos ISRS, pero pueden responder mejor a los antidepresivos noradrenérgicos (observación personal).^16,17 La depresión resistente al tratamiento puede mostrar una perfusión notablemente aumentada en el cingulado subgenual.¹⁰

Utilidad diagnóstica de neuroimagen en depresión

La neuroimagen también ayuda a diagnosticar trastornos neurológicos que pueden enmascararse como afecciones psiquiátricas. Por ejemplo, más del 40% de los pacientes que experimentan una conmoción cerebral (también conocida como LCT leve) desarrollarán depresión durante el año siguiente.^18,19 No hay razón para esperar que los pacientes con LCT respondan de la misma manera que los que tienen depresión endógena. Del mismo modo, lesión cerebral tóxica,^20,21Síndromes parkinsonianos,²² y demencia en los ancianos²³ Todos pueden presentarse como depresión.

Activación del sistema inmunitario en la depresión.

Se está realizando un emocionante trabajo de neuroimagen en el NIMH, explorando diferentes marcadores. Una de ellas es la proteína translocadora radiomarcada (TSPO). Esta proteína se conocía anteriormente como receptor periférico de benzodiazepinas (lo que indica que podría ser importante en afecciones psiquiátricas) y está involucrada en el transporte de colesterol a las mitocondrias (el orgánulo de producción de energía de la célula). La TSPO es altamente expresada por los macrófagos, microglia y otras células inflamatorias, lo que indica que tiene algo que ver con la inflamación.^24-26

La TSPO aumenta en la enfermedad de Alzheimer, pero solo en áreas del cerebro que se sabe que tienen una patología activa, como la corteza entorrinal y la corteza parietal.^24,27,28 El cerebelo, por ejemplo, tiene una unión muy baja de TSPO.^24,29

En la situación de depresión, la unión de TSPO cuenta una historia muy interesante. En pacientes deprimidos que no están medicados, la unión de TSPO se eleva en un 30-45%.^24,30 Además, la unión de TSPO aumenta en todo el cerebro y también en el cerebelo. Cuando los pacientes tomaron un antidepresivo, los niveles de unión de TSPO fueron normales.²⁴

¿Qué significa esto? Indica que la inflamación es un mecanismo importante en al menos algunas formas de depresión. Solo recuerde la última vez que tuvo gripe: todo lo que quería hacer era meterse en la cama y esconderse durante unos días. La inflamación y el aumento de las citocinas se asocian con un estado de ánimo triste.³¹ Los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD) a menudo tienen niveles elevados de marcadores sanguíneos para la inflamación, como la proteína C reactiva (PCR), la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).³²

Identificación de candidatos terapéuticos alternativos.

El descubrimiento de que la ketamina, un anestésico, podría revertir rápida y dramáticamente la depresión, anunció un replanteamiento de los mecanismos fundamentales de la depresión.³³ La ketamina activa los efectos inmediatos, así como prolongados, en el cuerpo. En particular, regula al alza el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).³³ Parte de este proceso implica una retroalimentación a través de las señales del segundo mensajero. El monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) es un segundo mensajero importante en todo el cuerpo y el cerebro. Ciertas enzimas, como las fosfodiesterasas, descomponen el cAMP y detienen su segunda actividad mensajera.³³

Efectos antidepresivos de Rolipram

El trabajo de neuroimagen nos ha dado más pistas sobre la depresión. Recientemente, el laboratorio de Innis en NIMH ha estado investigando Rolipram radiomarcado, un inhibidor de las fosfodiesterasas. Su unión se correlaciona con el nivel de actividad de la cascada de AMPc.²⁴ Han descubierto que la unión de Rolipram es 18% menor en pacientes no medicados con MDD. Y menor unión de Rolipram significa menor actividad de cAMP. Ahora se pone interesante …

Cuando los pacientes fueron tratados con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) durante 8 semanas, la unión de Rolipram aumentó en un 13%.²⁴ Por lo tanto, los ISRS, incluso por ineficaces que sean, podrían inducir la regulación positiva de la cascada de AMPc y atacar las vías reales de depresión. Curiosamente, los cambios vinculantes no se correlacionaron estrechamente con la magnitud de los cambios en los síntomas.²⁴ Además, la ubicación de los cambios vinculantes dice mucho sobre el cerebro en la depresión.

La unión de Rolipram disminuyó en TODAS las áreas del cerebro, incluido el cerebelo. En otras palabras, el episodio depresivo fue, en parte, el resultado de una disminución global en la actividad de cAMP en el cerebro. Esta caída en la actividad de AMPc es probablemente insuficiente para causar MDD, pero puede ser un requisito previo necesario. Nadie ha analizado aún el efecto de la terapia de infusión de ketamina sobre la unión de Rolipram. Los resultados de ese estudio podrían ser bastante esclarecedores.

Uniendo todo esto, Dr. Ghaemi^{4 4} habló de «cambios neuroplásticos» como un mecanismo para aliviar la depresión. Esto es, por supuesto, una referencia a los poderosos efectos de BDNF en el hipocampo, la corteza frontal y otros lugares. BDNF actúa como un factor de reparación cerebral y revierte los efectos degenerativos de la depresión.³³ Los antidepresivos orales actuales solo activan débilmente el BDNF; de hecho, este fenómeno solo se ha demostrado para un puñado de antidepresivos.

Direcciones futuras

Las direcciones futuras en psiquiatría pueden incluir agentes antiinflamatorios,³⁰ uso más extenso de la terapia de infusión de ketamina,³³ análogos de ketamina y selección de medicamentos basada en neuroimagen,^14,17 que algunos han demostrado mejora los resultados.^dieciséis El reconocimiento de que los episodios depresivos pueden ser precipitados por una lesión neuronal, como una lesión cerebral traumática o una lesión tóxica, puede conducir a tratamientos radicalmente diferentes, incluso no farmacológicos, para la depresión después de una lesión cerebral. Una barrera para estos avances es la resistencia fundamental por parte de los psiquiatras para mirar el órgano que están tratando y abrir los ojos a posibles explicaciones alternativas para la depresión que el paciente les describe.

Theodore Henderson, MD, PhD, es psiquiatra en Denver, Colorado, y se especializa en el diagnóstico y tratamiento de casos psiquiátricos complejos en adultos, niños y adolescentes. Su sitio web es www.childpsychiatristdenver.com.

Referencias

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4. Nassir Ghaemi, MD, Psiquiatría, Medscape Connect http://boards.medscape.com/forums?128@363.ovpaa3yod6L@.2a37df02!comment=1&cat=All. Consultado el 2/12/13.

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