Teorías emergentes en la fisiopatología del MDD: ¿podría estar involucrado el sistema opioide?

Durante años, la comunidad psiquiátrica ha tratado de comprender mejor por qué una parte importante de las personas con trastorno depresivo mayor (MDD) no logran aliviar sus síntomas después de recibir tratamiento. La investigación emergente en el campo está conduciendo a nuevas teorías que amplían nuestra comprensión de qué sistemas neuronales pueden estar involucrados en MDD y que pueden ayudar a explicar este fenómeno.

La fisiopatología de MDD

La etiología exacta de MDD sigue siendo desconocida, pero el enfoque predominante hasta la fecha ha sido en las vías de monoamina. En el transcurso de las últimas décadas, las terapias más comúnmente utilizadas para el tratamiento del MDD han incluido inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) y antipsicóticos atípicos, medicamentos que se dirigen principalmente a los neurotransmisores de monoamina en el cerebro (es decir, serotonina, noradrenalina y dopamina). Sin embargo, la investigación ha demostrado que aproximadamente dos tercios de las personas tratadas por MDD no lograron la resolución de los síntomas con antidepresivos de primera línea, y aproximadamente un tercio de estos pacientes no lograron el alivio o la remisión completa de los síntomas, incluso después de cambiar a un segundo , tercer o cuarto antidepresivo.^1,2 Además, la posibilidad de lograr la remisión disminuyó con cada nuevo régimen antidepresivo.²

Con bajas tasas de respuesta y remisión en MDD, está claro que una necesidad insatisfecha permanece en un número significativo de pacientes que no responden o solo responden parcialmente a los tratamientos farmacológicos actuales.^1,2

La investigación sugiere que las vías de monoamina pueden ser solo una parte de un sistema significativamente más complejo de circuitos neuronales involucrados en MDD. Numerosas otras vías neuronales y procesos biológicos pueden estar implicados en MDD.^1,3,4

Explorando los caminos que pueden estar involucrados en la biología de MDD

El sistema opioide endógeno.

Múltiples líneas de evidencia sugieren que el sistema opioide endógeno está involucrado en la regulación del estado de ánimo y puede estar desregulado en MDD.^1,4 Numerosas áreas del cerebro involucradas en la regulación del estado de ánimo, incluida la corteza prefrontal y las áreas límbicas, reciben información del sistema opioide endógeno. Los estudios también han sugerido que la señalización disfuncional en el sistema opioide endógeno puede ocurrir en pacientes con MDD.

La hipótesis de la neuroplasticidad

La neuroplasticidad es la capacidad del cerebro para adaptarse, cambiar y aprender a través de mecanismos, incluido el desarrollo y la maduración de nuevas neuronas (neurogénesis) o sinapsis (sinaptogénesis). Se cree que los pacientes con MDD tienen una disfunción en este importante proceso biológico. Curiosamente, la mejora de la neurogénesis y la sinaptogénesis es un mecanismo común entre los antidepresivos.^{5 5}

Disfunción de la señalización de glutamato

El glutamato es un neurotransmisor excitador que participa en muchas funciones, incluida la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria. Se cree que la actividad glutamatérgica normal está implicada en el mantenimiento de la neuroplasticidad normal. En condiciones de estrés o depresión, la señalización de glutamato puede verse afectada, lo que lleva a una reducción de la neuroplasticidad.^5-7

Vía de señalización del receptor GABA

El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es un neurotransmisor inhibitorio, y la modulación de los receptores GABA puede estar asociada con la modulación del estrés y el estado de ánimo. Los resultados de los estudios clínicos y preclínicos han proporcionado pruebas convincentes de asociaciones entre las alteraciones en la transmisión GABAérgica y los trastornos psiquiátricos específicos relacionados con el estrés, como la depresión.⁸

Una inmersión más profunda en la biología del sistema opioide

Los síntomas centrales del MDD son depresión y falta de interés o placer en las actividades normales.⁹ La evidencia sugiere que las áreas clave del cerebro, incluida la corteza prefrontal y las áreas límbicas, están involucradas en el procesamiento de la emoción, el estado de ánimo y la recompensa. Los estudios anatómicos han demostrado que las neuronas que contienen opioides endógenos proporcionan información a la mayoría de estas áreas clave del cerebro.^6,10

Un análisis de las tomografías por emisión de positrones (PET) de 89 voluntarios sanos mostró que la ubicación de los receptores del sistema opioide se superpone con las regiones cerebrales responsables del procesamiento emocional.¹¹

Tanto los modelos animales como los estudios en humanos sugieren que el sistema opioide natural en el cerebro está involucrado en la regulación del estado de ánimo.^12,13 La investigación en roedores con receptores opioides modificados genéticamente reveló cambios en los modelos de comportamiento de los estados depresivos y ansiosos. En un estudio en humanos, los pacientes con MDD mostraron una actividad reducida del receptor de opioides en respuesta a estímulos emocionales negativos que indican una función del sistema deteriorada frente a controles sanos. En general, estos estudios sugieren que el sistema opioide debe funcionar correctamente para mantener la regulación normal del estado de ánimo.

El sistema opioide endógeno es un sistema neurotransmisor natural en su cerebro que incluye 3 neurotransmisores peptídicos diferentes: beta endorfina, encefalina y dinorfina, y 3 tipos de receptores: los receptores opioides mu, delta y kappa. Cada uno de estos receptores está involucrado en la regulación del estado de ánimo, así como en otras funciones.^6,13 El neurotransmisor opioide endógeno más ampliamente conocido es la endorfina. Los cambios en los niveles de endorfinas se han asociado con estímulos y experiencias naturales, como el ejercicio, la meditación, la risa y la música.^13-17

• Receptores opioides Mu (μ-): estos receptores son conocidos por su papel en la recompensa y la analgesia. La sobreestimulación de estos receptores puede estar asociada con la adicción. Sin embargo, estos receptores están intrincadamente involucrados en la regulación del estado de ánimo. El agonismo, o activación, de estos receptores se asocia con un mejor estado de ánimo, o lo que se considera una actividad similar a los antidepresivos.^6,13
• Receptores opioides delta (δ-): similar a los receptores opioides mu, el agonismo de estos receptores está relacionado con un mejor estado de ánimo y actividad similar a los antidepresivos.^{18 años}
• Receptores opioides Kappa (κ-): en contraste con los receptores mu y delta, el agonismo de los receptores kappa se asocia con disforia o actividad prodepresiva. Sin embargo, el antagonismo o la inhibición de estos receptores se asocia con un retorno al estado de ánimo normal o actividad similar a los antidepresivos.^19-21

Lograr un efecto antidepresivo a través de la modulación del sistema opioide endógeno puede implicar el equilibrio y la modulación apropiados de estos receptores múltiples.¹³

Dado que una proporción sustancial de personas no logra un alivio adecuado de los síntomas con las terapias disponibles, esta nueva investigación proporciona nuevas formas de pensar sobre esta enfermedad que podrían ser significativas para los pacientes.

Craig Hopkinson, MD, es el director médico y vicepresidente senior de Desarrollo Clínico y Asuntos Médicos de Alkermes, una compañía biofarmacéutica global centrada en los trastornos del sistema nervioso central.

Referencias

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