El trastorno depresivo mayor (TDM) es una afección frecuente que afecta del 10% al 15% de los pacientes durante su vida.1,2 y tiene importantes consecuencias físicas, sociales y económicas.3,4 El objetivo principal para el tratamiento de MDD es tratar los síntomas subyacentes, restaurar el funcionamiento y prevenir la recurrencia de episodios depresivos.
Las opciones de tratamiento para MDD incluyen farmacoterapia, psicoterapia y terapias somáticas (por ejemplo, terapia electroconvulsiva, estimulación magnética transcraneal repetitiva). [rTMS])5 5 A pesar de la cantidad de antidepresivos disponibles, del 30% al 50% de los pacientes no responden a la primera medicación antidepresiva, y solo el 30% de los pacientes logran la remisión de los síntomas.6-8
En la última década, los avances científicos en farmacogenómica o «medicina personalizada» han proporcionado métodos alternativos para unir medicamentos con pacientes individuales en función de su perfil genético. La farmacogenómica se ha utilizado con éxito para optimizar la selección de medicamentos y la dosificación, y evitar efectos adversos.9,10
Se han identificado varios genes y alelos que pueden desempeñar un papel en la respuesta a los antidepresivos.11 Se ha demostrado que las variantes genéticas del gen transportador de serotonina (5-HTTLPR, rs4795541) determinan una respuesta variable a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).9,12
Basado en la presencia de una larga (l) o corto (s) alelo, el paciente puede haber mejorado o empeorado la respuesta a los ISRS, respectivamente, debido al doble de la expresión del transportador de serotonina entre aquellos con (l) alelo Se ha estimado que del 50% al 60% de los blancos y del 25% al 40% de los asiáticos son portadores de l alelo9,13,14
También se demostró que las variantes de catecol-o-metiltransferasa (COMT) se asocian con la respuesta de duloxetina en MDD según lo medido por la Escala de calificación de Hamilton de 17 ítems para la depresión (HAM-D-17).15
Además de la respuesta a los medicamentos, la remisión de la enfermedad es un área de gran interés debido a su importancia en la prevención de recaídas y recurrencias de MDD. En un metaanálisis de 33 estudios de asociación de genes candidatos (CGAS) entre 5-HTTLPR y la respuesta antidepresiva, aquellos con l el alelo tenía un 28% más de probabilidades de lograr la remisión de la enfermedad con ISRS que aquellos con s alelo12
En otro CGAS, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) dependientes de calcio / calmodulina dependientes de proteínas quinasas (CaMK) se asociaron significativamente con la remisión de la depresión entre los pacientes chinos.dieciséis La vía CaMK parece ser importante para la neuroplasticidad, que a su vez se ha teorizado como un mecanismo de antidepresivos.17,18
La etnicidad parece ser un factor modificador ya que se ha demostrado que la respuesta y la remisión a los antidepresivos difieren en ciertos grupos étnicos. Por ejemplo, los asiáticos que eran portadores de homocigotos para SLC6A4 STin2 l el alelo tuvo una respuesta cuatro veces mayor a los ISRS que s transportistas19
Se identificaron polimorfismos adicionales asociados con la eficacia antidepresiva, especialmente el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el transportador de serotonina (SLC6SA4, STin2), los receptores de serotonina (HTR1A, HTR2A, HTR5) y la triptófano hidroxilasa.19 Parece que múltiples genes / alelos están involucrados en la determinación de la respuesta a los antidepresivos, algunos de los cuales pueden no haber sido descubiertos.
Detección de efectos adversos potenciales
La farmacogenómica puede ser útil no solo para seleccionar un antidepresivo particular para un paciente, sino también para detectar posibles efectos adversos y reducir la interrupción prematura de los antidepresivos.
Se estima que el 30% de los pacientes suspenden los antidepresivos dentro de las primeras seis semanas de comenzar el tratamiento antidepresivo.20 Al evaluar los efectos adversos de los antidepresivos, se deben tener en cuenta los factores farmacocinéticos («cómo afecta el cuerpo al fármaco») y farmacodinámicos («cómo afecta el fármaco al cuerpo»).21
Farmacocinéticamente, la mayoría de los antidepresivos se metabolizan por el sistema del citocromo P450 (CYP), especialmente las enzimas CYP2C19 y CYP2D6.22 Estas enzimas tienen muchos polimorfismos que pueden afectar el grado de metabolismo del fármaco y los efectos secundarios.10 Por ejemplo, las variantes de la enzima CYP2D6 pueden predisponer a los individuos a ser metabolizadores ultrarrápidos (UM), metabolizadores extensivos (EM), metabolizadores intermedios (IM) o metabolizadores lentos (PM) de medicamentos que experimentan metabolismo por CYP2D6.23-25
En un estudio, los pacientes identificados como PM que recibieron medicamentos influenciados por la isoenzima CYP2D6 tuvieron efectos secundarios significativamente más moderados o marcados en comparación con los individuos identificados como UM.26 Además, los pacientes que eran PM del CYP2D6 tuvieron estadías de hospitalización significativamente más largas debido a una mayor carga de efectos secundarios de los antidepresivos que los pacientes con otro estado de metabolizador.27
En un informe reciente del estudio de Drogas terapéuticas basadas en el genoma para la depresión (GENDEP), mientras que las variantes del genotipo CYP2C19 y CYP2D6 predijeron las concentraciones séricas de escitalopram y nortriptilina y sus metabolitos, ni el genotipo ni las concentraciones séricas predijeron la respuesta al tratamiento.28
